维生素D与生殖和反复流产

维生素D(vitaminD，VitD)又称抗佝偻病维生素，为固醇类衍生物，以前认为是一种脂溶性维生素，现在更多地认为是一种激素。维生素D的主要功能是通过增加胃肠道对钙磷的吸收来维持血浆中的钙磷浓度，对骨细胞呈现多种作用。近年来发现维生素D缺乏与多种疾病关联，维生素D缺乏已成为全世界的公共健康问题。

一、维生素D缺乏或过多的临床表现

维生素D不足的发生率为30%~50%，全球约有10亿人处于维生素D不足或缺乏状态。维生素D缺乏发生在光照不足和膳食摄取不足时。最早发现它和小儿佝偻病、成年人骨软化症有关。随着研究的深入，发现一些VDR基因突变患者，先天性对维生素D抵抗，也易患佝偻病。流行病学发现维生素D缺乏还和免疫、肿瘤、自身免疫性疾病、神经智力发育、结核易患性等有关。

维生素D缺乏主要表现为，成人和孕妇骨质软化症、腰腿部疼痛、易变形、反复流产等，老人骨质疏松症、肌肉痉挛、手足痉挛、小腿抽搐等，儿童佝偻病、牙齿发育不良、龋齿等。

维生素D过多主要是由于过量摄入引起，主要表现为疲劳、无力、食欲缺乏、恶心、呕吐、腹泻等，严重者可有生长发育迟缓、高热、脱水、癫痫发作等，可引起肾、脑、肺、胰腺等脏器异位钙化灶和肾结石。

二、维生素D的诊断

目前将血清25羟维生素D水平达到50~nmol/L(20~ng/mL)范围认为是适宜的维生素D营养状态。维生素D缺乏是指血清25（OH）D浓度低于50nmol/L(20ng/mL)，国际骨质疏松基金会定义血清25（OH）D浓度低于10ng/mL为维生素D严重缺乏。实验室检查见血清25（OH）Dnmol/L(ng/mL)可能是维生素D过量中毒。

三、维生素D与生殖

维生素D在卵巢组织、子宫内膜、输卵管上皮中均有表达。关于维生素D对IVF-ET结局（包括胚胎质量、子宫内膜容受性、胚胎植入）的研究很多，但结论差异很大，因此暂时不能将其作为预测IVF-ET的指标。有一些研究是值得肯定的，如约50%的早发性卵巢功能不全患者缺乏维生素D；接受糖皮质激素治疗的免疫性不孕患者，属于骨质疏松或维生素D缺乏的高风险群，应预防性补充钙和维生素D；维生素D缺乏增加子宫肌瘤的风险；高水平维生素D可增加子宫内膜异位症风险；维生素D缺乏在PCOS患者中普遍存在，25(OH)D低水平与PCOS症状中的肥胖、IR、月经失调、低妊娠率、多毛、高雄激素、胰岛素抵抗及升高的心血管发病风险有关，补充外源维生素D对于改善胰岛素抵抗和代谢综合征有一定积极意义。

四、维生素D与妊娠功能

孕期日照不足或因药物原因导致维生素D不足，孕妇容易出四肢酸痛、抽筋、无力、胃肠不适、低热、盗汗等，还会造成反复流产及影响胎儿骨骼发育，而如果维生素D补充过量同样也会引起孕期严重不良反应。

在妊娠期间，补充维生素D能够增加25(OH)D3的循环浓度，从而改善新生儿体内钙的状况、促进胎儿的生长、神经系统的发育、肺的成熟以及免疫功能的完善。孕期妇女钙和维生素D的摄入量将影响婴儿的骨骼发育，钙及维生素D的摄人量达到推荐膳食供给量标准的母亲，其胎儿的出生身长、体质量及阿氏评分均明显优于母体维生素D摄入量相对不足的群体。孕期对母体补充维生素D可以有效降低其后代骨质疏松性骨折的发生危险。孕妇不可过量摄人维生素D，以防出现高钙血症及高钙尿、软组织钙沉积、不可逆性肾与心血管损伤等潜在毒性以及婴儿动脉硬化的发生。

五、维生素D与反复流产

欧洲人类生殖与胚胎学学会《反复妊娠丢失指南》认为维生素D缺乏与产科并发症的关系已被广泛研究，并证实与一些严重的产科并发症和胎儿并发症有关，如妊娠期糖尿病、小于胎龄儿、子痫前期、低出生体重，而且维生素D缺乏会对儿童生长发育产生不利影响。但关于反复流产患者的维生素D水平研究很少，且结果也不一致。一项例反复流产的病例对照研究显示，47.4%的患者存在维生素D缺乏，降低的维生素D水平与升高的抗磷脂抗体、抗核抗体、抗ssDNA抗体和抗甲状腺过氧化物酶抗体水平，及高水平的外周血CD19+B细胞和NK细胞毒性相关，研究还表明维生素D对NK细胞毒性和细胞因子分泌有免疫调节作用，补充维生素D可以降低细胞免疫异常应答，有报道与正常孕妇相比，反复流产患者体内维生素D和25-羟基维生素D3-1α羟化酶的表达降低。

基于维生素D缺乏在反复流产女性中非常普遍，与维生素D有关的产科和胎儿并发症，现代女性抗衰老、着装和防晒霜频繁使用，空气污染，及维生素D降低细胞免疫异常应答等原因，医生给孕妇开维生素D补充剂是常态。包括反复流产女性，即便没有证据表明维生素D水平是反复流产的促进因素，也可以考虑给予补充维生素D，但并不因此推荐反复流产女性常规检测维生素D。

六、维生素D营养补充和治疗剂量

《维生素矿物质补充剂在保持孕期妇女和胎儿健康中的应用专家共识》推荐孕妇不可过量摄人维生素D，以防出现高钙血症及高钙尿、软组织钙沉积、不可逆性肾与心血管损伤等潜在毒性以及婴儿动脉硬化的发生，当日摄入量超过45μg时则可能出现中毒反应。当前的推荐摄人量为每日5μg即IU。通过膳食(特别是奶制品)或者阳光紫外线都能够补充维生D，但是冬天妊娠时可能发生不足，并导致胎儿骨代谢受损，应鼓励孕期每日补充维生素D10μg(IU)。

全国佝偻病防治科研协作组《维生素D缺乏及维生素D缺乏性佝偻病防治建议》可于妊娠后３个月补充维生素D~0U/d，如有条件，孕妇应监测血25（OH）D浓度并保持在正常范围内。

美国国立卫生研究(NIH)报告一周两次面部、双手和前臂10-15min的阳光直射就能保持充足的血清维生素D水平。

由国际著名维生素D研究专家HolickMF教授牵头的专家组为美国内分泌学会临床学术期刊JCEM撰写的“维生素D缺乏的评价、预防及治疗”(指南)认为，维生素D缺乏非常普遍，对具有高风险的人群可以考虑测定25OHD水平判断维生素D的营养状态。针对维生素D的补充，必须强调日光照射是机体维生素D合成的主要来源，如果日照不足最好从食物中补充足够的维生素D，但是富含维生素D的食物太少。日照时为了避免黑色素瘤或其他皮肤癌的风险，可以避开正午时分。居住在纬度33度以上地区的人群，需要注意补充维生素D。就预防佝偻病和骨软化症而言，需要使血液中维生素D水平20ng/mL，为了使维生素D发挥更大的调节钙、骨骼和肌肉的作用，需要将血液维生素D水平维持在30ng/mL水平。当维生素D水平在30ng/mL以上，才可能发挥降低肿瘤、2型糖尿病、心血管疾病和感染等疾病的风险。对于维生素D的营养摄入和缺乏治疗建议：

营养摄入维生素D的建议

维生素D缺乏的治疗剂量

近年来发现维生素D缺乏与多种疾病相关，但使用维生素D治疗骨骼以外的疾病的疗效及远期效果有待进一步证实。

无论补充哪一品牌的含维生素D的复合维生素，都应选用其在我国生产的产品，而不应该直接从国外购买。因为即便同一品牌复合维生素，成分也会根据每个国家人民的饮食和生活习惯有所调整，比如欧美国家饮食中维生素A摄入远比中国高，所以生产的复合维生素制剂中维生素A的含量比中国低很多，因为摄入过量维生素A是有害的。

七、维生素D的危害

一项涉及0多名女性妊娠20周后补充维生素D（每天剂量-0U）的综述显示，没有观察到妊娠期补充维生素D的不良事件。国外大多数专家认为，在妊娠期或哺乳期，补充维生素D的剂量每天不超过0U是安全的。我国中华医学会和全国佝偻病防治科研协作组推荐的治疗剂量为0~0IU/d，连服1个月，改为~U/d。关于维生素的营养安全补充剂量，《维生素矿物质补充剂在保持孕期妇女和胎儿健康中的应用：专家共识》推荐剂量（~U/d）和全国佝偻病防治科研协作组推荐剂量（~0U/d）不同。

长期大量服用或短期超剂量服用维生素D或维生素D过敏，可导致维生素D中毒。轻者或早期表现有低热、烦燥、厌食、恶心、呕吐、腹泻、便秘、口渴、无力等；重者或晚期表现有高热、多尿、少尿、脱水、嗜睡、昏迷、抽搐等；严重可因高钙血症导致软组织钙沉着和肾功能衰竭致死。实验室检查可见血清25（OH）Dnmol/L(ng/mL)，同时出现血钙、尿钙增加，尿蛋白或血尿素氮增加。X线表现长骨临时钙化带过度钙化，密度增加，骨皮质增厚，其他组织器官可出现异位钙化灶。治疗应立即停用维生素D，处理高钙血症，限制钙盐摄入，给利尿剂加速钙排泄，同时用强的松抑制肠道对钙的吸收，降钙素抑制骨钙排出。除严重者有不可逆的肾损害外，预后多良好。

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