低钙血症及其对奶牛健康指标的影响

摘要

泌乳的开始使高产奶牛体内的平衡机制在许多方面受到影响。最突出的挑战之一是初乳和牛奶生产所需钙的迅速增加，超出了机体的维持需求。奶牛通常有两种方式来满足短期的钙需求:通过肠上皮细胞吸收或释放骨储备。虽然这些来源通常提供大量的钙，但用于有效捕获或快速释放钙的机制不能立即被激活。因此，奶牛在产后1-5天会出现轻度至重度的低钙血症。在大多数情况下，预计超过一半的多胎奶牛在产后几天内至少会出现短暂的低钙血症。这种体内平衡的丧失会产生各种各样的并发症。最明显的是，血钙从2.5mmol/L下降到1.0mmol/L会引起产乳热，这是低钙血症的典型临床表现。值得庆幸的是，近几十年来，随着钙控制策略的改进，这种疾病的发病率已经下降了。然而，持续的研究已经揭示了一系列的亚临床问题，这些问题的出现是由于血钙浓度小幅度的下降所导致。其中包括免疫细胞功能下降，导致感染疾病的风险增加，平滑肌张力受损，这可能会导致皱胃移位，并最终降低生产力、健康和生育能力。

简介

钙在生理学中起着重要的作用。其中比较明显的作用是它对骨基质的贡献以及它在触发肌肉收缩中的作用。不那么明显，但同样重要的是，它作为第二信使的作用，使细胞对许多细胞类型的刺激作出反应。

哺乳期的开始会导致几乎一夜之间钙需求量的大量增加。如今，在一头典型的荷斯坦奶牛体内，24小时的初乳合成所需要的钙是整个血液钙库的12倍。换句话说，乳腺理论上可以在2小时内提取血液中的所有钙。不用说，如此快速的钙提取率需要同样快速的钙进入血液。当血钙浓度下降时，体内平衡机制导致甲状旁腺激素(PTH)的释放，而PTH反过来作用于骨骼，刺激钙的释放。它还对肾脏起作用，诱导一种激活维生素D的酶的产生，从而促进钙从肠道腔内的主动转运。总的来说，这些反应增强了膳食钙吸收的效率，并促进钙从骨基质的释放。哺乳期另一个独特的机制是乳腺产生PTH相关肽，以响应乳汁积聚(由血清素释放介导)引起的乳腺泡压力。这允许乳腺补充来自PTH的钙支持信号[1]。

不幸的是，这些体内平衡机制并不一定是为了应对钙需求量在一夜之间的这种数量级变化[2]。骨骼中钙动员的显著增加需要破骨细胞数量的增加，而这不是几个小时就能完成的。其次，这些挑战发生在大多数奶牛吃得不好的时候，这意味着即使是一个完全激活的肠道钙转运系统也可能没有多少钙可以吸收。

哺乳早期这种不适当的体内平衡控制可导致血钙降至危险的低浓度。明显的影响是肌肉收缩和神经信号传导的中断，这导致卧床不起并需要立即干预。然而，我们已经了解了低钙血症对生理功能的其它不太明显的影响，这导致了许多血钙不足可能对健康产生影响的问题。让我们来探索这种情况对健康广泛影响的证据。

奶牛低钙血症与健康结果之间的关系

在过去的十年中，相当多的研究探讨了产后钙浓度与随后几周疾病风险之间的关系。这些研究的一个复杂因素是使用不同的采样窗口来检测具有低钙血症的奶牛。迄今为止进行的最大流行病学研究之一，包括5个奶牛场的1,头奶牛，使用了产犊后最初12小时内采集的血液样本[3]。在这一群牛中，25％的经产奶牛血液总钙浓度低于1.85mmol/L。然而，产后该阶段的血钙浓度与任何健康或生殖结果无关，事实上，钙浓度低于设定值的经产奶牛比正常血钙奶牛产奶量更多。

最近的另一项研究在产后24到48小时内对6个奶牛场的头奶牛进行了监测[4]，这个稍晚的采样时间点在疾病相关性方面得出了截然不同的结果。本研究发现，78%的奶牛血钙浓度低于2.14mmol/L(临床低钙血症奶牛除外)。与血钙浓度正常的22%的奶牛相比，亚临床低钙血症奶牛发生酮症、皱胃移位、胎衣不下、子宫炎和乏情的风险增加了3至5倍。德国一项对个奶牛群中的头奶牛进行的研究显示了类似的关系，并进一步表明产后血钙1.8mmol/L的奶牛在产后天内的怀孕几率下降[5]。

一项对头奶牛的研究为低钙血症与疾病之间的可能机制提供了一些额外的见解[6]。在分娩后的前3天内，血钙浓度降至2.14mmol/L以下至少一次的奶牛被定义为患有亚临床低钙血症，66％的奶牛符合此标准。患有低钙血症的奶牛患子宫炎的风险增加了3.2倍。此外，低钙血症的奶牛往往需要更长的时间才能再次怀孕。重要的是，这些奶牛也表现出免疫状态标记上的差异。低钙血症的奶牛在产后第1天和第3天的循环中性粒细胞减少，并且这些中性粒细胞对大肠杆菌吞噬作用和诱导氧化爆发的作用也较差。

低钙血症与先天免疫功能受损之间的关联，指出了一种可能导致疾病感染风险增加的机制。

低钙血症和疾病之间联系的净影响是什么？一项对北美30多个牛群近6,头奶牛的回顾性研究表明，血钙浓度低于2.2mmol/L(45%的奶牛)的奶牛在产后60天内淘汰的风险增加1.5倍，在第3周出现低钙血症的奶牛(43%)被淘汰的风险是正常奶牛的2.3倍[7]。

我们应该注意到，产乳热通常发生在血钙浓度低于1mmol/L时，但最近的研究表明，更细微的降低与其他常见的过渡期疾病的风险增加有关。然而，必须仔细解释这种关联。产后低钙血症与健康受损之间的联系可能是由于低钙对生理的直接负面影响，从而导致疾病。另一方面，亚临床低钙血症也有可能仅仅是一种生物标志物，用来识别丧失机体平衡的奶牛，而这些奶牛更有可能患病，因为其它因素与钙状态没有直接关系。例如，低钙血症的奶牛也表现出能量状态下降的迹象，这可能与钙缺乏有关，也可能与钙缺乏无关[8]。

低钙是一种破坏健康的介质，还是仅仅是一种生物标志物

许多营养素，包括钙、葡萄糖、非酯化脂肪酸和酮体，被认为是泌乳期代谢需求和疾病风险增加之间的联系。在不区分这些可能的调节剂的情况下，一些研究已经探讨了在泌乳初期产奶量降低对免疫或疾病发病率的影响。最极端的例子是Nonnecke等人的研究[9]，他们证明乳房切除术消除了分娩后免疫状态的最显著变化。最近，使用一种阻止催乳素信号传导的药物，在泌乳的前5天将产奶量降低了40%，从而改善了血液营养状况和中性粒细胞活化[10]。这些发现与以下观点一致：即泌乳开始时的代谢压力可能导致免疫力下降和疾病风险增加，尽管它们与钙无关。

钙和免疫之间的一个直接联系是利用细胞内的钙储存作为白细胞的第二信使系统。像中性粒细胞这样的免疫细胞在受到刺激时会释放储存的钙，而这种细胞质钙的激增反过来又会触发杀死病原体所需的氧化爆发。尽管免疫细胞有能力储存钙以满足信号传递的需要，但低钙血症明显降低了这些储备，可能会削弱这些细胞的反应能力[11]。

为了直接评估低钙血症对免疫的影响，Martinez等人注入乙二醇四乙酸螯合和消耗血钙[12]。这种24小时的挑战导致了饲料摄入量的急剧下降，同时也损害了中性粒细胞的吞噬和氧化爆发。这些发现有力地表明，至少一些与低钙血症相关的不良生理症状是由缺钙直接引起的。

短暂性和慢性低钙血症

过去十年的研究结果在产后特定时间发现的低钙血症与健康结果之间的关系上有些不一致。为了直接评估产后第一天的潜在差异，我们分别在第1-4天从2个牛群的头奶牛中采集了样本[13]。与先前的研究结果一样，第1天的钙浓度与疾病结果无关，但第2-4天初产奶牛的血钙与子宫炎的风险呈负相关。

该研究还表明，老年奶牛持续较长时间的低钙血症对疾病的影响可能更为重要，因为在产后第4天，当43%的奶牛仍然低于2.2mmol/L时，血钙与胎次为3+奶牛的疾病风险无关。目前正在进行的这方面的工作是探索在产后第3-5天筛查慢性低钙血症奶牛是否比在第1天或第2天进行评估更有成效。在第1天或第2天，有很多的奶牛血钙含量非常低，但与不良后果的联系不那么明确。

参考文献

1.WeaverSR,PrichardAP,EndresEL,NewhouseSA,PetersTL,CrumpPM,AkinsMS,CrenshawTD,BruckmaierRM,andHernandezLL.Elevationofcirculatingserotoninimprovescalciumdynamicsintheperipartumdairycow.JEndocrinol.;:–.doi:10./JOE-16-.

2.HorstRL,GoffJP,andReinhardtTA.Adaptingtothetransitionbetweengestationandlactation:differencesbetweenrat,humananddairycow.JMammaryGlandBiolNeoplasia.;10:–.

3.NevesRC,LenoBM,CurlerMD,ThomasMJ,OvertonTR,andMcArtJAA.Associationofimmediatepostpartumplasmacalciumconcentrationwithearly-lactationclinicaldiseases,culling,reproduction,andmilkproductioninHolsteincows.JDairySci.;:–.doi:10./jds.-.

4.RodríguezEM,ArísA,andBachA.Associationsbetweensubclinicalhypocalcemiaandpostparturientdiseasesindairycows.JDairySci.;:–.doi:10./jds.-.

5.VenjakobPL,PieperL,HeuwieserW,andBorchardtS.Associationofpostpartumhypocalcemiawithearly-lactationmilkyield,reproductiveperformance,andcullingindairycows.JDairySci.;:9–.doi:10./jds.-.

6.MartinezN,RiscoCA,LimaFS,BisinottoRS,GrecoLF,RibeiroES,MaunsellF,GalvaoK,andSantosJEP.Evaluationofperipartalcalciumstatus,energeticprofile,andneutrophilfunctionindairycowsatloworhighriskofdevelopinguterinedisease.JDairySci.;95:–.

7.RobertsT,ChapinalN,LeBlancSJ,KeltonDF,DubucJ,andDuffieldTF.Metabolicparametersintransitioncowsasindicatorsforearly-lactationcullingrisk.JDairySci.;95:–.

8.ReinhardtTA,LippolisJD,McCluskeyBJ,GoffJP,andHorstRL.Prevalenceofsubclinicalhypocalcemiaindairyherds.VetJ.;:–.doi: