糖皮质激素在犬猫临床的应用
2018-9-24 来源：不详 浏览次数：次糖皮质激素（glucocorticoid，GCS）自年开始用于人医临床，年合成糖皮质激素——氢化可的松软膏治疗人类过敏性皮肤病取得显著疗效以来，广泛应用于医学领域。但是，迄今为止从没有任何一种药物象糖皮质激素这样饱受争议，让人爱恨交加，这是因为糖皮质激素具有强大的治疗效果同时又具有不容忽视的副作用。因此，在兽医临床上也存在两个极端的现象，一方面，存在糖皮质激素的滥用，造成了医源性糖皮质激素亢进、免疫抑制等一些严重问题；另一方面，由于部分宠物医师或动物主人对糖皮质激素副作用的惧怕或对其药效学和剂型了解不足而不敢使用糖皮质激素或由于使用不当而达不到治疗效果。
要想用好糖皮质激素，首先要了解其作用机理、生理作用和药理作用，对其可能带来的副作用也要有充分的认识。
1糖皮质激素的来源
肾上腺糖皮质激素是由肾上腺皮质中束状带分泌的类固醇激素，又称皮质糖类固醇激素，简称皮质醇（cortisol），也称氢化可的松。而可的松（Cortisone）是无活性的，需经肝脏代谢成具有活性的氢化可的松才起作用。目前，糖皮质激素这个概念还包括很多经过结构优化的具有类似结构和活性的人工合成药物，如泼尼松（强的松）、泼尼松龙（强的松龙）、甲基强的松龙、去炎松、地塞米松、倍他米松等。它们普遍具有调节糖、脂肪、蛋白质的生物合成和代谢作用，还具有抑制免疫应答、抗炎、抗毒、抗休克作用。称其为“糖皮质激素”是因为其调节糖类代谢的活性最早为人们所认识。
体内糖皮质激素的分泌主要受下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴调节。由下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)进入垂体前叶，促进促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌，ACTH则可以促进肾上腺皮质分泌皮质醇。反过来糖皮质激素在血液中浓度的增加又可以抑制下丘脑和垂体前叶对CRH和ACTH的分泌从而减少糖皮质激素的分泌，ACTH含量的增加也会抑制下丘脑分泌CRH,这是一个负反馈的过程，保证了体内糖皮质激素含量的平衡。
正常情况下，人体每天分泌的皮质醇大约为10mg，而犬皮质醇的分泌量在0.2-1mg/kg/天。在应激情况下，皮质醇分泌量可显著增加，甚至达到平时的10倍以上。人体内皮质醇分泌有明显的昼夜规律，早晨6-8时血液皮质醇浓度达到高峰，之后开始下降，到凌晨0－2时血液中的皮质醇浓度降至最低点，之后再次回升。但是犬猫血液中的皮质醇浓度并没有这样明显的昼夜变化规律。
糖皮质激素在剂量和浓度不同时产生的作用不同，不仅有量的差别，而且有质的差别。小剂量或生理水平时，主要产生生理作用，大剂量或高浓度时，则产生药理作用。
2糖皮质激素的生理作用
2.1糖代谢：主要是促进肝糖原异生，增加糖原贮存，同时又抑制外周组织对糖的利用，因此使血糖升高。2.2蛋白质代谢：可提高蛋白分解酶的活性，促进多种组织（淋巴、肌肉、皮肤、骨、结缔组织等）中蛋白质分解，并使滞留在肝中的氨基酸转化为糖和糖原而减少蛋白质合成。分泌过多时，常引起生长停滞，肌肉、皮肤、骨骼等组织中蛋白质减少。2.3脂肪代谢：对脂肪代谢主要是促进四肢部位脂肪分解，产生脂肪向心性分布。2.4水盐代谢：有弱的盐皮质激素样作用，保钠排钾。引起低血钙，也能增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素的利尿作用。
3糖皮质激素的药理作用3.1抗炎作用非特异性，糖皮质激素对各种原因(细菌性、化学性、机械性、和免疫性)引起的炎性反应有较强的抑制作用，早期收缩血管，降低通透性，减少充血、渗出、水肿；晚期抑制成纤维细胞及毛细血管增生，减少瘢痕粘连。3.2免疫抑制与抗过敏作用抑制炎性反应的同时抑制炎性细胞在炎症区域的聚集和巨噬细胞的吞噬作用，影响抗原的处理和提呈；使外周血液中的淋巴细胞和嗜酸性粒细胞减少；干扰补体的激活，减少组胺、5一羟色胺等炎症介质的产生。3.3抗毒素与退热作用糖皮质激素可提高机体对细菌内毒素的耐受力，减轻内毒素对机体的损害，但不能中和内毒素，也不能抵御外毒素对机体的损害。可作用于下丘脑的体温调节中枢，降低其对致热源的敏感性，并能稳定溶酶体膜，减少内生性致热源的释放，具有较好的退热作用，但并未清除致热源。3.4抗休克作用大剂量的糖皮质激素对机体的抗炎症、免疫抑制、抗毒素作用有利于机体的抗休克，同时它还可以兴奋心肌，使心输出量增加，改善微循环，对休克缺氧的细胞有保护作用。3.5对组织代谢的影响增强糖异生作用，增加肝糖原的储备；通过对胰岛素的拮抗作用而使进入细胞的葡萄糖减少，血糖升高；促进蛋白质分解，造成负氮平衡；兼有盐皮质激素保钠排钾作用。
4不良反应
糖皮质激素在应用生理剂量替代治疗时无明显不良反应，不良反应多发生在应用药理剂量时，而且与疗程、剂量、用药种类、用法及给药途径等有密切关系。常见不良反应有以下几类：
4.1医源性肾上腺皮质机能亢进症。动物用药期间出现食欲增加、饮水增加（可能出现尿失禁），气喘（犬）。随着用药时间的延长，可陆续出现如兴奋、悬垂腹、肌肉萎缩、骨质疏松、创口癒合不良等临床症状，一般无须治疗，停药后症状可自行消失，必要时可对症治疗。4.2诱发或加重感染。长期应用糖皮质激素可使机体防御疾病的能力下降，有利于细菌及其他病原体的生长、繁殖和扩散，可诱发新的感染或体内潜伏的病灶重新活动起来，如深部霉菌感染、化脓性感染等，这在一些老弱病犬较为明显。另外，用药过程中出现皮肤、口腔、肠道、泌尿道感染的也较为常见。4.3消化系统并发症。能刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌并抑制胃粘液分泌，降低胃粘膜的抵抗力，故可诱发或加剧胃或十二肠溃疡。另外，糖皮质激素还可能掩盖溃疡的初期症状，以致出现突发出血和穿孔等严重并发症。在合用其他有胃刺激作用的药物时更易发生此副作用。对少数患犬可诱发胰腺炎或脂肪肝。4.4在有些动物，可诱发糖尿病、青光眼、白内障。
4.5引起肾上腺皮质萎缩或功能不全：较长期应用该类药物，由于体内糖皮质激素水平长期高于正常，可引起负反馈作用，而影响下丘脑及垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素，使内源性糖皮质激素分泌减少或导致肾上腺皮质激素功能不全。一旦遇到应激时，如出血、感染，则可出现低血压、低血糖、休克等肾上腺危象。（病例1糖皮质激素诱发的糖尿病）
5糖皮质激素对诊断的干扰：5.1糖皮质激素可使血糖、血胆固醇和血脂肪酸、血钠水平升高、使血钙、血钾下降。5.2对外周血象的影响为淋巴细胞及嗜酸、嗜碱性粒细胞数下降，多核白细胞和血小板增加，后者也可下降。5.3可使皮肤试验如过敏反应皮试及血清血测试等结果呈假阴性。
6糖皮质激素的适应症和禁忌症
6.1糖皮质激素在皮肤病方面的适应症包括：6.1.1过敏性皮肤病或瘙痒性皮炎，大面积渗出的湿疹、皮炎。6.1.2自身免疫性皮肤病，如天疱疮、红斑狼疮、犬葡萄膜皮肤综合症、斑秃、皮肌炎；大疱性类天疱疮等。6.1.3免疫介导性皮肤病：如幼选犬脓皮病、无菌性结节性脂摸膜炎、特发无菌性肉芽肿、中毒性表皮坏死松解症、多形红斑、变应性皮肤血管炎、严重过敏性紫癜、嗜酸性肉芽肿、皮肤药物反应等。6.1.4其他：犬原发性皮脂溢、西高地白梗表皮发育不良、犬耳缘皮肤病、犬日光性皮炎、肛周瘘（肛门疖病）6.1.5外耳炎（病例2幼犬脓皮病）6.2糖皮质激素在其他方面的适应症：6.2.1自身免疫性疾病，如自身免疫性溶血性贫血等。另外，由于糖皮质激素具有抗淋巴细胞的作用，可作为联合化疗的组分之一用于治疗犬、猫的淋巴细胞白血病。6.2.2退热。一般情况下，犬因呼吸道、泌尿道炎症引起体温超过41℃时，可将地塞米松加相应的抗生素联合应用。6.2.3心衰。犬遇心力衰竭或休克，突击使用地塞米松可加强心肌收缩力，使心输出量增加和改善微循环。6.2.4椎间盘病。对于急性脑脊髓损伤的动物，如对犬椎间盘突出、后肢瘫痪等病例，早期使用大剂量甲基泼尼松龙可明显减少神经缺损。6.2.5呼吸系统炎症。犬食欲正常情况下的慢性支气管炎、哮喘，适量应用泼尼松龙具有抗炎、抗过敏以及降低气管反应等作用，应与高敏抗菌药联合应用。6.2.6对于治疗由于吸人烟或有毒气体引起的抑制性肺水肿有特效。6.2.7便秘、腹泻。对于减轻肠道细菌内毒素产生的损害也有良效。6.3糖皮质激素的禁忌证有：6.3.1严重的癫痫。6.3.2肾上腺皮质功能亢进。6.3.3活动性消化道溃疡，新近胃肠吻合手术，骨折。6.3.4抗生素不能有效控制的严重细菌、病毒、真菌感染。6.3.5中、重度糖尿病，严重骨质疏松症，血压严重升高患犬。6.3.6妊娠早期和哺乳期母犬。6.3.7下列情况应慎用：心脏病或急性心力衰竭、糖尿病、全身性真菌感染、青光眼、肝功能受损、眼单纯性疱疹、高脂血症、高血压、甲减（此时糖皮质激素作用增强）、骨质疏松、胃溃疡、胃炎或食管炎、肾功能损害或结石、结核病等。
7糖皮质激素的用法
糖皮质激素的使用是一门艺术，需要临床宠物医师综合考虑各方面的因素，以掌握合理的药物种类、用量，用药时间，并根据动物的反应和负作用做出调整。
7.1药物的选择肾上腺皮质激素按其对钠潴留、糖代谢和抗炎作用的相对强弱，传统地被分为糖皮质激素和盐皮质激素，这意味着糖皮质激素也具有一定程度的盐皮质激素活性。犬猫自身分泌的天然糖皮质激素为皮质醇(氢化可的松)。对氢化可的松进行化学修饰可以产生能够将糖皮质激素作用和盐皮质激素作用更好地分离的衍生物。糖皮质激素类药物根据其血浆半衰期分短、中、长效三类。短效激素包括：氢化可的松、可的松。中效激素包括：泼尼松(强的松)、强的松龙、甲基强的松龙、去炎松。长效激素包括：地塞米松、倍他米松等药。
（病例3，喉头痉挛）7.2药物使用剂量糖皮质激素的生理剂量是正常犬每日产生的皮质醇的量（0.2-1mg/kg/天）。治疗剂量要超过生理剂量，而个体之间有很大差别。不过还是有一些规律可循的：初期使用剂量较大，目的是控制症状的急性发展，这一阶段称为诱导期，之后进入维持期，即减少到能控制病情的最低剂量。
口服泼尼松和泼尼松龙（甲强龙）是最常应用的药物，推荐剂量为：犬用于止痒0.5mg/kg/天，连续使用7-10天，然后减低到维持剂量；用于抗炎剂量：1.0-1.5mg/kg/天，连续使用7-10天，然后减低到维持剂量。
猫需要的剂量约为犬的2倍，原因是猫单位体重的平均糖皮质激素受体的数量只有犬的50％。猫对糖皮质激素的耐受性较强，故犬不宜长期使用的药物，如地塞米松可安全地应用于猫，而且具有维持期给药次数少的优点。
免疫抑制疗法所使用的药物与抗炎疗法相同，但需要的剂量通常是抗炎剂量的2倍。；通常泼尼松的诱导期使用剂量为2.0-6.0mg/kg/天，直到症状缓解。如果仅使用泼尼松效果不佳，可同时使用细胞毒类药物如环磷酰胺。7.3药物应用时间应根据动物的病情轻重随时作出相应的调整。7.3.1突击性用药，如犬在中暑时，为防止肺水肿，静脉滴注地塞米松的剂量可控制在1～2mg／kg体重，待症状改善立即停药；还有动物在损伤性休克和大面积烧伤时，微循环血量大量减少，初次使用地塞米松剂量可高达4～8mg／kg体重，与等渗溶液静滴进入血液后，在皮质类固醇的作用下，水排出减少，血压升高，血沉加快，这样可以维持血压和保证心脑等重要生命器官的血液供应，待休克解除，可迅速减少或停药。7.3.2短期间隔性给药，例如：犬椎问盘脱出、后肢瘫痪等，采用地塞米松2mg/kg体重混合氨苄青霉素、普鲁卡因，百会、阳关、命门穴位注射，每穴0.5m1左右，间隔3-6天重复给药，直到痊愈。7.3.3中期用药，适用于反复发作的成年犬慢性支气管炎，常用氢化泼尼松维持剂量0.1-0.25mg／kg口服，隔天1次或最低有效剂量与高敏感抗菌药控制咳嗽，在2～3个月内逐渐减少用药或停药。7.3.4长期用药，唯一安全有效的给药方法是隔日口服给药，就是常说的隔日疗法。隔日疗法需要使用作用持续时间短、盐皮质激素活性小、效能低的药物。泼尼松、泼尼松龙和甲基泼尼松龙都是非常理想的选择。另外，若使用曲安耐德，应每3天给药1次。隔日疗法的预期目标是尽可能达到像诱导期用药一样的效果，同时没有抑制下丘脑一垂体一肾上腺轴的风险以及不出现糖皮质激素过多症的显著症状。如果诱导期采用的是每日2次的给药方法，则首先需要减少给药次数，每日给药1次，总剂量不变。将以后的治疗按每2天分为1个周期。第1日使用诱导期双倍的剂量，并逐渐减少第2日的剂量，直至第2日不再用药。改变频率不要超过每7-10天1次。转换成隔日给药后，再逐渐调整至最小有效剂量。向维持期的转换，最好在足够的诱导期后逐渐地进行。如果病情出现恶化，则意味着诱导期太短、转换太快或单独使用糖皮质激素难以达到对疾病的最大控制。长期用药期间应饲喂高蛋白、低盐、高钙饮食或补充钙剂。（病例4异位性皮炎）
对于每天给药的时间段，有些文章推荐对于慢性病例犬最好在早晨用药，猫最好在夜间用药，笔者认为这是没有足够依据的。因为根据国外实验报道，犬猫的皮质醇分泌没有明显的昼夜规律。实际上，应根据动物病情及动物主人的方便决定用药时间。
7.4给药途径
7.4.1口服给药，最常见于皮肤疾病的抗炎治疗。7.4.2注射给药注射给药用于下列情况：病程相对较短(少于4个星期)、治疗危及生命的疾病(休克、脑水肿等)以及口服给药受限时(动物昏迷、呕吐等)。注射用糖皮质激素主要用于肌肉或皮下注射，但也可用于静脉和炎症部位周围注射。多数药物不推荐皮下注射，因为容易造成注射点脱毛、色素改变和局部萎缩，但皮下注射能避免肌肉注射引起的不适。对于肥胖动物则最好肌肉注射，以避免药物被隔离在脂肪组织中。7.4.3局部给药局部给药主要用于治疗皮肤病。需要注意的是，虽然是局部用药，但仍会被吸收，可能产生全身性的有害作用。一般每天2次足以发挥疗效，增加使用次数只会增加其副作用而不会明显提高疗效。另外头面部、腋窝、腹股沟及幼犬宜选用弱效制剂。糖皮质激素用于治疗非溃疡性的角膜炎，可控制炎症，降低角膜混浊的危险。如果存在细菌感染，必须与抗生素同时使用。当角膜表层存在溃疡时，则不能使用糖皮质激素，因为会延缓损伤部位的表皮细胞再生和血管化作用。另外，当发生病毒性眼病或眼压较高时，也不宜使用糖皮质激素。7.5其它药物对糖皮质激素的影响糖皮质激素主要作为非特异性治疗药物，使用往往还需要同时使用其他药物。合并用药时应考虑与其他药物之间相互作用。7.5.1非甾体消炎镇痛药可加强其致溃疡作用。7.5.2与降糖药如胰岛素合用时，因可使糖尿病患者血糖升高，应适当加大降糖药剂量。7.5.3甲状腺激素可使糖皮质激素的代谢清除率增加，故与甲状腺激素或抗甲状腺药合用时，应适增减整糖皮质激素的用量。7.5.4与洋地黄强心苷合用，可增加洋地黄毒性及心律紊乱的发生。7.5.5与排钾利尿药合用，可致严重低血钾，并由于水钠潴留而减弱利尿药的排钠利尿效应。7.5.6与免疫抑制剂合用，可增加感染的危险性，并可能诱发淋巴瘤或其他淋巴细胞增生性疾病。7.5.7糖皮质激素与蛋白质同化激素如苯丙酸诺龙合用，可增加发生水肿的风险。7.5.8糖皮质激素与制酸药合用，泼尼松和地塞米松的吸收减少。7.5.9因糖皮质激素具有免疫抑制作用，故不宜与疫苗同时使用。7.6长期用药应应定期检查以下项目7.6.1血糖、尿糖或糖耐量试验，尤其是糖尿病或糖尿病倾向者。7.6.2眼科检查，注意白内障、青光眼或眼部感染的发生7.6.3血清电解质和大便潜血。7.6.4高血压和骨质疏松的检查，尤其是老年犬。7.6.5血常规、生化和尿培养。7.7停药问题动物突然停药后，可因内源性糖皮质激素不能产生应答，出现低热、食欲减退、恶心、呕吐、肌肉或关节疼痛、虚弱等症状，严重时出现肾上腺危象，出现呕吐、低血压、低血糖、休克等，此时需用比停药前剂量还大糖皮质激素及时抢救，症状缓解后再缓慢地降低剂量，直至完全停药。在此期间，可通过肾上腺皮质激素刺激试验来评估下丘脑一垂体一肾上腺轴恢复的程度。另外，长期用药产生依赖性或病情未完全控制就突然停药或减量过快，可导致疾病复发或恶化，出现所谓的反跳现象。
8糖皮质激素的使用原则8.1足量开始尤其对一些急危重患病动物的治疗，开始时一定要用足剂量，以求迅速控制病情。不能从小剂量开始逐渐加大剂量。8.2缓慢减量一但病情控制或治疗有效，应逐渐减量，注意反跳现象的发生。一般每次减量不宜超过原剂量的1/4，原剂量较大时，开始可减得快一些。8.3尽早停药对一些非必须用糖皮质激素长期控制的皮肤病，一但见效后即应考虑尽早撤药，或使用其它有效的药物替代，以免产生依赖性。8.4寻找最小有效维持量。某些皮肤病（如系统性红斑狼疮）必须用糖皮质激素长期控制，应寻找合适的最小有效剂量维持治疗。一般以刚好不出现病情反跳和不良反应，或不良反应轻微时的剂量作为最小维持剂量为宜。并避免使用强效制剂（如地塞米松）。8.5剂量个体化。由与动物的个体差异，对糖皮质激素的敏感性也不同，因此，用药剂量也必须个体化。
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