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事业常成于坚忍，毁于急躁。我在沙漠中曾亲眼看见，匆忙的旅人落在从容的后边；疾驰的骏马落在后头，缓步的骆驼继续向前。

——萨迪

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第四章抗肿瘤治疗癌痛

第二节姑息放疗

由于肿瘤的异质性及当前诊断手段的限制，相当多的肿瘤患者在确诊时已属中晚期，常发生全身远处转移，临床预后差，且往往伴随多处疼痛不适，缺乏有效治愈手段，临床治疗目的主要是减轻痛苦，提高生活质量，延长生存期。恶性肿瘤转移性病变的放射治疗称为姑息性放射治疗，常应用于恶性肿瘤骨转移、颅内转移及肿瘤原发灶的治疗。具有毒性小、副作用少及资源消耗低等优势，大剂量短程放疗可有效缓解骨转移所致疼痛及硬膜外脊髓压迫症状，全脑放疗在脑转移综合治疗中占有重要地位。另外治疗时应根据患者具体情况综合考虑治疗方案，达到最大的姑息治疗目的，尽可能延长患者生存期。

一、骨转移放疗

骨转移癌只有很少数有治愈可能，治疗主要以控制、缓解啶状为主，制订骨转移癌姑息性治疗方案的基本原则是：明确治疗目标，个体化多学科综合治疗，动态评估病情及调整治疗方案。对骨转移癌的治疗需要多学科共同参与，以最终达到减轻患者痛苦、提高患者生活质量、控制肿瘤病情进展、延长患者生存期的目标。

恶性肿发生骨转移比例较高，研究发现乳腺癌、前列腺癌及肺癌患者死亡后行尸体解剖时85％左右的患者出现了骨转移。骨转移是恶性肿留常地的转移部位，以前列腺癌、乳腺癌、多发骨髓癌，肺癌和甲状腺癌最为常见，前列腺癌65％～75％、乳腺癌65％～75％、多发性骨髓瘤70％～95％、肺癌30％～40％、甲状腺癌60％，其中75％左右患者将经受疼痛及骨相关事件，包括病理性骨折，高钙血症和脊髓压迫症等。骨折也是骨转移癌最严重井发症之一。研究发现病理性骨折发生率，乳腺癌为52％、前列腺癌25％，多发性骨髓癌37％，其他实体瘤为22％，其中脊椎、股骨等负重部分骨转移癌并发病理性骨折的危险性约30％。一旦发生病理性骨折，患者活动受限后肺感染、血栓、压疮、便秘几率也会相应增加，增加并发症发生。

骨转移通常为多发，单发转移约占10％，中轴骨如脊推骨和盆骨名见，其次是肋骨、股骨和肱骨等。转移性骨肿瘤可表现为破骨性骨转移、成骨性骨转移或混合性骨转移。最常见的类型为破骨性骨转移。主要表现为骨组织的溶解破坏和吸收。研究证实破骨性骨转移是由破骨细胞的过度激活所致，而不是由肿瘤细胞直接作用引起。所以破骨性骨转移机制被认为是破骨细饱功能的活化和成骨细抱功能的抑制。目前研究发现趋化因子、细胞钻附分子及其受体，骨基质分泌的细胞因子、肿瘤细胞分泌的细胞因子、血小板和血小板源性溶血磷脂酸等也参与破骨性骨转移过程。成骨性骨转移常见于前列腺癌和10％～20％的乳腺癌，偶见于肠癌和宫颈癌，目前成骨性骨转移的许名机制尚不是很明确。有研究发现内皮素-11和骨形态发生蛋白等在成骨性骨转移中起重要作用。然而临床中经常发现成骨破坏为混合型。破骨细胞通过溶骨性破坏可释放并激活存在于骨组织中的一系列生长因子，而这些生长因子对于维持肿瘤细胞在骨组织中的生存和恶性增殖是必需的。

骨转移癌患者往往存在中到重度疼痛，其中难治性疼痛严重影响患者的生活质量，由力学不稳定而诱发的疼痛多是由于脊髓压迫、椎体塌陷和病理性骨折引起。由于治疗方法的局限性，大部分骨转移癌患者疼痛未得到有效控制，疼痛也可表现为根性疼痛，临床表现为皮节分布区放射样疼痛。因此，正确诊断和处理孤立性椎体转移瘤对于减轻局部疼痛、改善神经功能及延长转移瘤患者生命等方面至关重要。

疼痛较轻的患者可先给予镇痛药物治疗。遵循世界卫生组织的三阶梯止痛方案治疗，对于因患病情绪低落的患者可以适量配合应用抗抑郁药，不仅可以协同阿片类药物增强疗效，还可以提高情绪，对患者起到镇静作用。

目前，治疗骨转移疼痛的方法主要有放射治疗、化学治疗、内分泌治疗、放射性核素治疗、双磷酸盐治疗、止痛药物治疗和姑息性手术治疗等。大多数骨转移患者身体条件不适合或不愿意接受外科手术切除+内周定手术治疗，虽然外科治疗骨转移的有效率较高，但不适用于多发骨转移病变，且手术创伤较大，并发症发生率也比较高。另外大多数患者出现骨转移前大多接受过多周期不同方案化疗及内分泌治疗，一般难以耐受进一步接受化疗治疗。传统上放疗是治疗骨转移疼痛的有效方法之一，研究发现放疗减轻疼痛的有效率在60％～95％。其通过机器发出的射线抑制或杀死肿瘤细胞，为目前骨转移疼痛患者首选方法。

骨转移的放射治疗包括外照射、核素内照射等。外照射缓解疼痛的作用原理可能是射线对骨组织的细胞毒作用，影响神经末梢去极化过程，干扰疼痛信号的传递，抑制缓激肽、前列腺素等疼痛介质的分泌。射线还可直接杀火灭肿瘤细胞，控制肿瘤生长，使病灶缩小，减轻骨膜和骨髓腔的压力，缓解疼痛。同时射线还能使胶原蛋白合成增加，血管纤维基质产生，成骨细胞活性增加而新骨形成，有利于维持骨结构。核素内照射是通过静脉注射、口服或组织间置入的方法将放射性核素引入体内，使骨转移部位出现高度选择性的放射性核素浓聚，利用核素不断发射射线对转移灶进行照射，杀死肿瘤细胞，使骨转移病灶缩小或消失，放疗对单发或部位较集中转移灶的治疗效果较多发性病变要好，因多发性的转移若需要给予广泛照射，毒副作用明显。

外照射目前为恶性肿瘤骨转移治疗的首选。常用局部单野、两野对穿、三野照射及调强放疗（IMRT)技术。常规分割每次2Gy，5次/周，总剂量30～60Gy；中分割每次3～4Gy，3～5次/周，总剂量30～40Gy；低分割每次4Gy，2次/周，总剂量30～28Gy；大分割30～36Gy/10～12次/2～2.5周。目前国内外文献均证实不同放射剂量分割组对原发病灶控制及止痛疗效差异无统计学意义，止痛总有效率85％～92％。另外研究发现单发骨转移和多发骨转移患者的中位生存期相比差异无统计学意义。研究发现单分次与多分次放疗在生存质量、急性毒性方面无差异。

内照射主要是放射性核素治疗。对于广泛骨转移或转移灶位于重要脏器或对射线敏感的组织周围的患者，外照射的放疗方法受到限制，而放射性核素治疗在此显示出一定的优越性。目前临床上应用较多的有：钐--乙二胺四甲基磷酸盐（Sm-EDTMP）、锶-89（89Sr)、碘-（Ⅰ）、碘-（Ⅰ）等，其缓解骨痛的总有效率在77.8％～91.1％，对前列腺癌、乳腺癌的疗效好于其他类型肿瘤，而对腰痛和其他部位疼痛的疗效好于下肢痛，其主要不良反应是骨髓毒性，低剂量应用时主要表现为可逆性血细胞下降，一般在用药后3～4周达到最低，不需特殊处理，6～8周可恢复到治疗前水平，对肝肾功能无明显损害。89Sr在骨转移灶的聚集量是正常骨的2～25倍，对骨癌引起的疼痛具有较好的镇痛效果，目前研究认为89Sr的治疗剂量在1.48～2.22mBq/kg为宜，主要的副作用也是血液系统的毒性反应，部分患者在注射后4周左右出现轻度白细胞、血小板减少，在12周内即恢复到治疗前水平以。Ⅰ常用于治疗分化型甲状腺癌骨转移，根据甲状腺吸Ⅰ率、患者体质及白细胞数，给子7.4～14.8GBq的Ⅰ，分2～3次服用，总有效率91.1％，毒副作用主要为少数患者白细胞减少和胃肠道反应。另外有学者采用Ⅰ粒子组织间水久置入的方法对骨转移瘤患者进行治疗，止痛有效率为91％，但例数有限，其作用尚需进一步明确。

双磷酸盐类药物是近20年来发展起来的抗代谢性骨病的一类新药，其抗骨吸收的机制可能与以下三点有关：①直接改变破骨细饱的形态，从而抑制其功能；②与骨基质理化结台，直接十扰骨吸收：③直接抑制成骨细胞介导的细胞因子如IL-6、TNF的产生。依替磷酸钠是第一代双磷酸盐类药物，第二代双磷酸盐类药物有：氯磷酸钠、帕米磷酸钠和替鲁磷酸钠，最新一代双磷酸盐类药物有：阿仑磷酸钠、奈立磷酸钠、奥帕磷酸钠、利塞磷酸钠以及伊班磷酸钠、唑来磷酸。多项研究报道放疗联合双磷酸盐治疗骨转移疼痛的疗效优于单纯放疗，有研究报道联合组有效率92.9％，而单纯放疗有效率78.6％。疼痛缓解时间也长于单纯放疗了，单纯放疗疼痛缓解时间为50天～21个月（中位5个月），联合组疼痛缓解时间为42天～60个月（中位10个月）。

传统放疗能在一定程度上缓解骨转移疼痛，减轻肿瘤负荷，但起效较慢，治疗初期局部水肿反而可能会加重疼痛。经皮骨水泥推体成形术能够重塑加固推体，可有效预防病理性骨折．提高患者生活质量。目前经皮推体成形术在临床的使用顿率越来越高，经皮椎体成形术具有微创、起效快、有效率高、花费低等特点，骨水泥当其聚合凝固的时候，散发出的热量能够杀死癌细抱，同时破坏神经未梢，影响疼痛信号的传递，起到止痛的目的。另外，在经皮穿刺转移病灶后，瘤体内压力降低也可起到止痛的作用。通过对转移椎体内进行聚甲基丙烯酸甲酯注射填充，可增加椎体硬度，加固转移椎体稳定性，真有较理想的止痛效果，天津医院疼痛科研究证实经皮椎体成形术止痛效果可靠，起效快，一般1天后疼痛可明显缓解，且能极大的改善患者的活动能力。在临床中需严格把握椎体成形术适应证，一般认为有凝血功能障碍及不能行急诊椎板切除减压的患者不宜作椎体成形术。相对禁忌证为：椎体广泛性骨质破坏，后缘不完整者；排体压缩程度超过75％者：椎体塌陷或肿瘤扩散致硬膜囊及神羟根压迫者；成骨性转移瘤。对于骨隐定性差患者先给予骨水泥椎体成形术后再行放疗治疗效果优于单纯放疗，减少骨相关事件。

综上所述．恶性肿瘤骨转移引起的顽固性疼痛，用止痛药物或化疗药物多难以缓解，而放射治疗可以获得较持久的止痛效果。虽然关于骨转移放疗方法缺乏统一模式，但多数学者认为，局部放疗有止痛缓解率高，疗效持久，治疗方法简易，费用较低等优势．所以对于单一孤立骨转移灶，局部放疗可作为首选的止痛治疗方式。至于采取何种分割方法．视患者的预期生存时间而定，预后生存期较长的可用常规分割照射，反之用短疗程大分割照射以尽快获得止痛效果。IMRT技术在必要的时候也可用于恶性肿瘤骨转移的姑息治疗，使精确的放疗技术给患者带束更好的生活质量。对于多发性骨转移瘤，应根据患者的身体情况和经济条件，选择放疗、放射性核素、双磷酸盐等联台治疗．以弥补单一方法的缺点：需要注意的是恶性肿瘤骨转移约有10%～20％的患者出现高钙血症。对于晚期恶性肿瘤骨转移者要注意观察血钙变化，若发生血钙增高，应给予及时治疗，这样可以有助于减少骨转移高钙血症危像的发生，对于骨稳定性差患者放疗前给予骨水泥椎体成形术治疗是今后临床发展方向，可减少并发症发生，提高患者生活质量。

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