螺内酯和糖皮质激素的副作用可怕吗

螺内酯和糖皮质激素的副作用可怕吗？糖皮质激素的生理及病理作用

糖皮质激素及其上游调节激素的发现

+年前，BartholomeoEustacius发现了肾上腺这一结构的存在，随后不久，肾上腺的具体结构也被阐明。

直到年，ThomasAddison提出Addison病可能与肾上腺异常有关，使大家对肾上腺功能有了初步认识。在年-年间，包括皮质醇及醛固酮在内的肾上腺皮质激素被成功分离。

早在s，人们就认识到，肾上腺皮质功能受垂体分泌的一种垂体因子的调控。年，学者Li，Evans及Simpson证实这种垂体调控因子为ACTH。早期有学者提出ACTH的分泌受神经调节因子的控制，但直到年WylieVale才成功分离出CRH。

糖皮质激素的靶器官及作用概况

糖皮质激素是维持机体正常运作的重要激素，与应激反应、代谢、生长发育等过程均密切相关。

糖皮质激素的升糖作用

在肝脏：

?促进糖异生。

?促进肝糖原合成。

在肌肉：

?抑制肌肉摄取葡萄糖。

?抑制肌肉糖原合成。

?抑制肌肉利用葡萄糖。

在脂肪细胞：

抑制脂肪细胞摄取葡萄糖。

糖皮质激素的多向性脂代谢作用

在脂肪细胞：

?促进脂肪分解；

?促进脂肪合成；

?促进脂肪在体内的重分布。

在肝脏：

?增加脂肪在肝脏的累积；

?增加肝脏胰岛素抵抗。

糖皮质激素对肌肉、骨骼及钙离子代谢的影响

糖皮质激素肌肉、骨骼、钙离子代谢有重要的调控作用，如下图：

糖皮质激素对循环/血压的影响

?既往认为GC导致的高血压与激活RASS系统所致的水钠潴留相关，但研究发现盐皮质激素受体阻断剂螺内酯不能控制GC或ACTH所致的高血压，因此对该机制提出质疑。

?近来发现糖皮质激素所致高血压患者的尿硝酸盐或亚硝酸盐浓度明显降低，因而提出糖皮质激素相关的高血压与NO系统相关。

糖皮质激素的抗炎作用及对免疫系统的影响

?在警告期（下图--抗炎作用）

抑制炎症因子（脂质、血管活性胺及细胞因子）的产生。

?在动员期：

抑制白细胞的出血管过程。

?在消退期：

促进巨噬细胞分泌抗炎细胞因子（如，IL-10、TGFβ）。

抑制CD4+T细胞激活。

影响TH细胞分化。

其他作用

糖皮质激素对中枢神经系统/情绪的影响

长期糖皮质激素暴露可导致神经元坏死，以海马区最为显著。与多种精神异常有关，包括焦虑、抑郁、谵妄等。

糖皮质激素对眼睛的影响

促进房水产生；

促进小梁网内基质沉积，阻碍房水回流，使眼内压升高，长期可致青光眼。

糖皮质激素对消化系统的影响

使用GC会增加消化性溃疡、消化道出血及胰腺炎的风险。

糖皮质激素对生长发育的影响

GC抑制线性骨生长。

螺内酯的副作用可怕吗？原发性醛固酮增多症是内分泌性高血压最常见的病因，而特发性醛固酮增多症（约60%）和醛固酮瘤（约35%）是原醛症最常见的病理类型，对于特发性醛固酮增多症及各种原因未行手术治疗的醛固酮瘤患者的治疗首选醛固酮拮抗剂螺内酯。很多患者担心长期服用螺内酯会出现高钾血症，同时男性会担心乳房发育和性功能障碍，女性会担心出现乳房胀痛、毛发增多、月经失调、闭经等。为什么必须口服螺内酯？螺内酯的不良反应真那么可怕吗？让我们来一起了解螺内酯吧。螺内酯又称安体舒通，是人工合成化合物，其化学结构与醛固酮相似，为醛固酮的竞争性抑制剂。它们的化学结构如下图所示：醛固酮是由肾上腺皮质球状带分泌的一种盐皮质激素，它从肾上腺皮质释放后，进入远曲小管和集合管上皮细胞，并与胞质内盐皮质激素受体结合成醛固酮-受体复合物，然后进入细胞核诱导特异DNA的转录、翻译，产生醛固酮诱导蛋白，进而调控钠、钾的转运，调节水盐代谢与血压。此外，醛固酮还有氧化应激，致心肌、肾脏纤维化及血管重塑等作用。螺内酯通过竞争性抑制醛固酮而发挥作用。肾上腺皮质醛固酮的生物合成途径及螺内酯在集合管上皮细胞的作用机制如下图：

螺内酯在临床中的应用广泛：

1.原发性醛固酮增多症：原发性醛固酮增多症是由于肾上腺皮质球状带细胞病变导致醛固酮异常增多，RAAS受抑制，继而引起高血压、低血钾，螺内酯通过抑制醛固酮的作用而降低血压、升血钾，同时可减轻心脏及肾脏的纤维化。目前的指南推荐螺内酯作为原醛症双侧病变及各种原因未行手术治疗的单侧病变患者的首选治疗方案。

2.难治性高血压：在难治性高血压中，一部分患者使用ACEI或ARB治疗一段时间后血浆醛固酮有所升高，即“醛固酮逃逸”，而螺内酯可阻断醛固酮的作用，逆转醛固酮逃逸。同时，螺内酯可改善血管内皮细胞功能，减少血管重构，增加血管的顺应性，达到降压作用。

3.充血性心力衰竭：心衰时,由于RAAS活跃,使醛固酮合成和释放增加，长期醛固酮增高会引起水钠潴留、心肌及血管间质胶原沉积和纤维化,导致心衰进行性加重。目前的研究表明，心衰患者醛固酮水平较高时使用螺内酯可明显获益。

4.痤疮、多毛、多囊卵巢综合征：螺内酯除了与盐皮质激素受体结合，还可以同时与雄激素和孕激素受体结合，拮抗雄激素，从而用来治疗痤疮、女性多囊卵巢综合征导致的多毛等。

但是在临床应用中，长期使用螺内酯可能会出现以下副作用：1．高钾血症：是螺内酯常见的副作用，发生率为8.6%-26%，尤其进食高钾饮食、与含钾药物同时使用以及存在肾功能不全、少尿、无尿时更容易出现，高钾血症会引起心律失常，用药期间需密切监测血钾。通常来讲，初始治疗前4周会伴有最大的血钾浓度变化，因此在初始治疗时，需密切监测血钾。2．抗雄激素样作用：螺内酯对盐皮质激素受体缺乏特异性，可以同时与雄激素和孕激素受体结合，在男性可致男性乳房发育和性功能障碍，女性会出现乳房胀痛、毛发增多、月经失调、闭经等。

下图：男性乳房发育发生率与螺内酯剂量的关系

男性乳房发育的发生率与年龄、用药剂量与用药时间密切相关。研究表明，螺内酯50mg以下男性乳房发育的发生率为6.9%，而mg以上发生率高达52.2%，男性乳房发育发生在用药后的2-月不等。当螺内酯的用量增加到mg时，所有男性患者均会发生乳房发育，30%患者会出现勃起障碍，所有女性患者均会出现月经紊乱。此外，随着年龄的增加，体内雄激素水平出现生理性减少，从而引起雌激素与雄激素两者比例失调，出现男性乳房发育，当出现上述症状时，应立即停药，停药后绝大多数病人可恢复正常。女性出现月经不规律或闭经及时停药可在2月内恢复正常月经周期。目前大多数研究认为螺内酯不会增加乳腺癌的患病率。螺内酯能够穿过胎盘，因此可能会对胎儿产生影响，因为它具有抗雄激素作用和男性女性化的风险，因此在怀孕期间应避免使用，且应在怀孕前大约至少一个月停止使用螺内酯。3．胃肠道反应及神经系统症状：少数患者会出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻，头痛、困倦、精神紊乱、行走不协调等。4．低钠血症：少见，螺内酯作用于远曲小管和集合管，阻断钠-钾交换和钠-氢交换，钠离子排出增加，引起低钠血症。5．罕见的副作用有过敏反应、暂时性血浆肌酐、尿素氮升高、肿瘤等，这些副作用有文献报道，但发生率非常低。在临床用药过程中，应遵循个体化用药，从最小有效剂量开始使用，服用过程中会出现各种不良反应，但只要按照规范化的治疗及定期复查，就可以避免严重不良反应的发生。进食时或餐后服药可减少胃肠道反应。如出现高钾血症或男性乳房发育、勃起障碍或月经失调、胃肠道反应及神经系统症状等副作用时，应立即停药，停药后绝大多数患者症状可消失。

糖皮质激素激素不足

当糖皮质激素不足时，身体可出现“乏力、皮肤黏膜色素沉着”等直观改变。

糖皮质激素分泌不足多为肾上腺皮质功能减退症的表现之一，那么肾上腺皮质功能减退症的表现有哪些呢？

糖皮质激素少了怎么办呢？

主要依靠糖皮质激素替代治疗：

?推荐使用氢化可的松，强的松；

?一般不推荐使用地塞米松。

糖皮质激素过多

当糖皮质激素分泌异常增多时，身体可出现“向心性肥胖、水牛背、满月脸、宽大紫纹”等改变，即“库欣综合征”。

库欣综合征的临床表现

哪些原因会导致库欣综合征呢？

糖皮质激素多了怎么办呢？

来源：医院内分泌代谢科、医院肾上腺疾病中心

温馨提示：一附院内分泌科专注高血压管理、专注诊治各种疑难罕见高血压和性腺疾病，积累了大量继发高血压筛查、肾上腺疾病和性腺疾病的病例，具有丰富临床经验，拥有完备的筛查试验设备和检测仪器，您有高血压和肾上腺、性腺方面问题，如果有需要请您联系一附院内分泌高血压团队-（医办室）谷君（副主任医师）

谷君，女年5月出生，副主任医师，硕士研究生，张家口市医学会内分泌学会委员，张家口市医学会糖尿病足分会委员，中共微循环学会张家口周围血管疾病分会委员。年毕业于哈尔滨医科大学，获内科学内分泌硕士学位。年8月在河北医院内分泌科参加工作，年晋升为主治医师医院进修学习一年，年晋升为副主任医师。在糖尿病、甲状腺疾病、肾上腺疾病及骨代谢疾病诊治方面积累了丰富的临床经验。获河北医学科技奖二等奖1项，完成河北省卫生厅医学研究重点课题并取得成果1项，以第一作者在在《中华骨质疏松与骨矿盐杂质》、《中国糖尿病杂志》、《国际内分泌代谢杂志》、《中国临床医生杂志》、《中国现代医学杂志》等核心期刊发表论文数篇，出版论著2部。擅长肾上腺疾病、垂体疾病、骨代谢疾病、性腺疾病、糖尿病、甲状腺疾病。特别是在内分泌高血压、性腺疾病和垂体疾病和的诊断和治疗方面经验丰富。

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