HowITreat髓外多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤（MM）是成熟B细胞恶性疾病，过去10年里中位生存由4年增至8年，这与蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节剂（IMiDs）和自体干细胞移植（ASCT）的使用有关。MM新药不断涌现中，如IMiD泊马度胺，PI爱扎佐米、卡非佐米和马锐佐米，组蛋白去乙酰化酶抑制剂帕比司他，抗CD38抗体如达雷木单抗、爱萨木单抗，以及抗信号淋巴细胞激活分子7（SLAMF7）的埃罗妥珠单抗等。

MM的克隆性浆细胞多局限于骨髓内，但有一部分患者会出现髓外MM（EMM），即骨髓外出现克隆性浆细胞。EMM的治疗比较具有挑战性，法国的Touzeau教授在BLOOD杂志上发表文章，就EMM的定义、诊断和治疗进行了探讨。

EMM的临床类型

「髓外骨髓瘤」在文献中有不同的描述：

1.骨相关浆细胞瘤指影响中轴骨（肋骨、脊柱、颅骨、胸骨和骨盆）的肿块，由骨髓内恶性细胞损坏骨皮质后向外生长形成；

2.继发于血行传播的髓外疾病，指软组织肿瘤源于浆细胞（PCs）浸润，通常为远离骨髓的解剖位置（多为肝、皮肝、中枢神经系统(CNS)、胸腔、肾、淋巴结和胰腺），髓外传播可由创伤性操作（手术、导管置入）或是骨折促发；

3.浆细胞白血病（PCL）具有侵袭性，定义为循环中存在PCs（＞20%或绝对值＞2×/L），虽然可以认为PCL是EMM的特殊形式，但实际上PCL是一种特殊形式的MM，不应归入EMM；

4.孤立性浆细胞瘤（SPs）的特征是局部克隆性PC浸润，缺少全身肿瘤播散，骨髓中PCs＜10%，骨骼检查正常，无CRAB症状；骨髓中克隆性PCs＜10%为低骨髓浸润亚型，预后不良；放疗有较高的局部控制率，延长无病生存。由于SP并不满足MM诊断标准，因此不纳入EMM中。

那么什么是EMM呢？Weinstock和Ghobrial博士提出EMM指真正的髓外疾病，不包括骨相关浆细胞瘤，主要是因为二者的生物学和预后特征明显不同。因此本文中EMM仅限于MM的髓外疾病，不包括骨相关浆细胞瘤、PCL和SPs。

EMM生物学和临床特征

EMM的特征（表1）决定了EMM仅限于髓外疾病，不包括骨相关浆细胞瘤、PCL和SPs。EMM的临床情况特别多样化，治疗也特别具有挑战性，下面以病例为媒介，阐述EMM的异质性和治疗原则。

表1EMM的特征

特征

概述

定义

软组织浆细胞瘤或PC浸润，远离骨髓

发生率

新诊断患者中6%~8%，复发/难治患者中10%~30%

分子机制

CD44high,CD56low,CXCR4/CXCL12，低氧，Ras、P53和FAK突变

临床特征

症状与受累器官相关，通常为肝、皮肤、CNS、胸腔、肾、淋巴结和胰腺

生物学特征

高LDH,贫血，血小板减少，高危基因，高危细胞遗传学（17p-）

形态学

不成熟/浆母细胞样形态

分期

ET-CT明确有无髓外疾病，CNSEMM可采用MRI、脑脊液分析（CSF）

预后

EMM是新诊断MM独立不良预后因素，但极少有研究分析EMM的结果

病例1复发多发性骨髓瘤伴有中枢神经系统侵犯1.临床经过

一名51岁女性年诊断IgA-κ型MM，表现为骨损害，骨髓检查证实PCs33%，ISS评分低危，FISH未发现不良预后表现（t(4;14)、17p-和t(14;16)）。一线治疗给予4周期长春新碱-阿霉素-地塞米松（VAD）方案化疗，然后高剂量马法兰/ASCT，治疗后获得完全缓解（CR），但6个月后疾病复发。

复发后接受硼替佐米-沙利度胺-地塞米松（VTD）方案治疗，第5个周期时出现进展性运动失调，MRI显示枕区有一损害（3.6cm×2cm）以及C2到T6多发的髓质损害（图1）。脑脊液分析白细胞30/mm3，80%是克隆性PCs。骨髓中PCs＜5%，血和尿中未发现M蛋白，诊断为复发的CNSEMM。

患者接受了雷那度胺-地塞米松（Len-Dex）方案化疗，同时头颅放疗联合鞘内注射甲氨喋呤、阿糖胞苷和氢化可的松，直到神经症状消失、MRI和CSF恢复正常。Len-Dex化疗持续进行，但12个周期后再次CNS复发，同时停止了治疗，患者3周后死亡。

图1MRI图A中白色箭头示枕区损害，图B白色箭头示多发髓质损害

2.病例评论

CNS受累在MM中并不常见，预后极差，中位生存不足6个月，当MM患者出现任何神经症状时都提示可能存在CNSEMM，当然也存在其它可能如高钙血症、高粘血症、脊髓压迫、CNS感染和外周神经病等。

MRI是发现脑膜浸润的最敏感检查手段，上述病例中MRI结果强烈提示CNSEMM，则必需进行CSF检查，并采用细胞遗传学和流式细胞术方法进行PCs的克隆定性，FISH方法分析CSF中的PCs从技术上讲比较困难，CSF分析中还要包括蛋白检查，如免疫固定电泳和电泳方法检测有无M蛋白成分。细菌、病毒、真菌和寄生虫检查也应作为鉴别诊断进行检查。

上述病例中CSF中发现PCs为克隆性而证实诊断，通常CNSEMM诊断极具挑战性，例如MRI发现脑部损害而CSF检查又不能得出结论，则应进行手术活检，然而手术活检风险应根据患者年龄、PS评分和治疗的影响进行评估。如果存在特殊的CNS受累症状如颊麻木综合征，即便MRI和CSF都无明确结果也考虑诊断CNSEMM。

虽然CNSEMM的治疗十分棘手，上述病例经全身治疗和CNS特异性治疗也可获得持续的治疗反应。全身治疗中最理想的是要纳入能穿过血脑屏障（BBB）的药物。除大剂量糖皮质激素外，有研究显示沙利度胺和雷那度胺能穿过非人类灵长类的BBB，沙利度胺能穿过人类BBB，泊马度胺能穿过鼠系模型的BBB，近期有报道泊马度胺联合地塞米松能获得持续CSF缓解。

烷化剂如环磷酰胺或马法兰穿透CSF的作用很弱，其它传统化疗药物能穿过BBB的包括高剂量甲氨喋呤或阿糖胞苷，但对治疗MM无效。除了全身治疗外，CNS放疗和鞘内注射治疗也能改善治疗反应的持续时间。总之推荐CNSEMM治疗应当联合能穿过BBB的全身治疗（以IMiD-地塞米松为基础的治疗）、CNS放疗和鞘内注药治疗。

病例2复发多发性骨髓瘤伴有胰腺侵犯

1.临床经过

一例48岁男性年诊断IgG-κ型MM，表现为贫血和骨损害，预后分析未见高危FISH异常，但ISS分期为3期，且LDH增高，诊断时PET-CT和MRI检查没有发现髓外疾病。接受3周期硼替佐米-雷那度胺-地塞米松诱导治疗，高剂量马法兰/ASCT强化治疗，2周期硼替佐米-雷那度胺-地塞米松巩固治疗，雷那度胺维持治疗。

完成所有治疗后，获得了严格的CR（sCR），在第10个周期的维持治疗中，患者出现上腹部疼痛和呕吐，生化分析显示脂肪酶增高，CT检查见胰腺均质性增大。此时没有任何显示多发性骨髓瘤复发的表现：血常规正常、没有CRAB症状，骨髓没有异常浆细胞增生，没有M蛋白。

但存在血和尿游离轻链增高（mg/L和mg/24h），证实了轻链逃逸（例如从分泌完整的免疫球蛋白到只分泌游离轻链），PET-CT（图2）显示胰腺SUV值达11，胰腺活检证实为克隆性PCs浸润。遗传和分子分析未见17p-、14q32易位和BRAF突变。患者接受泊马度胺-环磷酰胺-地塞米松治疗，获得CR，目前仍在治疗中。

2.病例评论

上述病例描述了EMM复发的诊断与治疗，该患为高危风险MM（ISS3期、LDH增高），完成了诱导、强化、巩固治疗后，进行维持治疗。维持治疗中出现腹部症状，很难直接想到MM复发，但临床检查显示胰腺肿瘤，此时应想到髓外疾病可能，而且存在轻链逃逸也证实了这一可能，轻链逃逸是EMM复发的特征，指南中推荐常规尿B-J蛋白检查。

如果发现可能存在EMM，下一步行PET-CT检查就非常有意义，Touzeau教授所在医学中心推荐如下情况下应进行PET-CT检查：（1）临床怀疑EMM；（2）轻链逃逸；（3）非分泌型MM的分期和随访。如果可能应活检证实髓外疾病的诊断，髓外复发预后很差，总生存不足6个月。

图2PET-CT显示胰腺摄取活性增加（箭头）

治疗要考虑既往曾使用的化疗以及治疗反应的持续时间，上述病例中给予患者含泊马度胺的三药治疗，泊马度胺已证实在EMM复发中治疗反应率～30%。但现在的确需要更新的治疗手段来改善治疗反应率和总生存，目前尚无单克隆抗体有效性的报告。

Cs的分子特征可能有助于指导治疗，MM中少见BRAF突变，但EMM中比较常见，有报道采用BRAF抑制剂威罗非尼治疗BRAF突变EMM有效，因此Touzeau教授常规检查所有EMM复发患者的BRAF突变。当然也有人尝试MAPK抑制剂治疗RAS/RAF突变的复发MM，或是CAR-T治疗复发EMM。对软组织浆细胞瘤进行放疗也可改善局部疾病控制率并有止痛作用。

思考

新诊断MM和复发MM中如果有EMM提示预后差，所以应加强对EMM的检查，虽然现在指南中推荐X线和MRI检查，但实际上PET-CT是有效发现髓外疾病的工具，许多专家已开始推荐PET-CT作为初始评估和治疗评估的工具。

目前尚无针对EMM治疗的前瞻性研究，很难推荐特异的治疗手段。专家们认为新诊断EMM为高危疾病，应进行强的治疗干预，因此Touzeau教授对新诊断的EMM患者给予三药诱导治疗-ASCT强化治疗-三药巩固治疗和维持治疗（至少为雷那度胺）。也有专家认为高危患者应进行双次ASCT。目前有临床试验正在评估单克隆抗体在一线强化治疗中的作用。

对不适合ASCT的老年MM患者，硼替佐米-马法兰-强的松（VMP）或连续的Len-Dex是目前最有效的一线标准治疗，但这二个方案对EMM的治疗作用尚不清楚。现在也有临床试验针对年轻患者，评估VMP±达雷木单抗或Len-Dex±达雷木单抗的治疗作用。

对于复发MM，治疗药物选择上没有优选推荐，应考虑以往的治疗和反应持续时间。强烈推荐活检证实EMM诊断，而且这有可能为靶向治疗选择提供依据。对CNSEMM，推荐CNS放疗、鞘内注药和含IMiD的全身治疗联合。其它新的分子靶向治疗或免疫治疗也显示了一定前景。

总的来说，EMM是异质性疾病，应当积极检查早期诊断，PET-CT对于诊断和随访非常重要，未来临床试验要回答什么治疗最合适。但目前来说EMM患者的治疗结果很差，需要更有效的治疗手段。

编辑：张跃奇

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