20160304腹膜透析患者继发性甲

郭志勇,李璐.腹膜透析患者继发性甲状旁腺功能亢进的诊治［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，5(3)：-.

继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）是慢性肾脏病的常见并发症，与钙磷代谢紊乱共同参与透析患者的骨骼代谢、心血管及软组织钙化，严重降低了透析患者的生活质量，增加其死亡率。其中影响维持性腹膜透析患者钙、磷、甲状旁腺激素（PTH）代谢的因素诸多，包括饮食、残余肾功能、腹膜的转运特性、透析液的钙离子浓度、磷结合剂的应用。早期诊断及合理治疗是延缓此类并发症的重要手段。临床工作中针对腹膜透析患者合并SHPT的治疗主要包括药物疗法及甲状旁腺切除术。目前国内应用的药物主要包括活性维生素D、钙剂、拟钙剂，新型钙敏感受体激动剂AMG-已经显示出较好的临床疗效。甲状旁腺切除术主要应用于难治性SHPT患者，主要包括甲状旁腺次全切除术和甲状旁腺全切加自体移植术。

腹膜透析；继发性甲状旁腺功能亢进；治疗

慢性肾脏病（CKD）进入透析的患者常伴随肾性骨营养不良，随着对这一并发症的认识，年KIDIGO指南定义了一个新的概念：慢性肾脏病-矿物质和骨异常(chronickidneydisease-mineralandbonedisorder,CKD-MBD)，包括由于CKD导致的钙、磷、甲状旁腺激素(PTH)和维生素D代谢异常；骨的转化、矿化、体积、线性生长和强度异常；血管或其他软组织钙化［1］。其中PTH参与了各个环节。

继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT），表现为高转运性骨病、低转运无动力性骨病或者二者同时存在［2］。SHPT不仅可引起骨骼的严重损害，而且可以加重钙磷代谢异常，引起皮肤瘙痒、贫血、神经系统损害及心血管疾病等。尽管在过去的几十年中，临床医师对SHPT发病机理的认识有了明显的进步，但是治疗及预防仍然是一个挑战［3-7］。

一、对慢性肾脏病继发性甲状旁腺功能亢进的认识

随着CKD的进展，肾脏1-羟化酶活性降低、磷酸盐排泄减少，导致肾脏血浆1,25(OH)2D3水平下降。长期低水平的血浆钙、1,25(OH)2D3和高水平的磷酸盐促进PTH的合成和分泌，刺激甲状旁腺腺体的增生,最终导致SHPT的发生［8］。

(一)导致慢性肾脏病患者PTH异常增加的因素

1.低钙血症：钙代谢紊乱在CKD早期阶段可能已经存在。口服钙剂的缺乏、肠道钙吸收能力的减弱使CKD患者身体处于负钙平衡的状态，即使通过给予含钙磷结合剂来纠正负钙平衡，但由于骨骼对PTH活性产生抵抗以及甲状旁腺细胞钙敏感受体（calcium-sensingreceptor，CaSR）表达下调，患者仍旧表现为低钙血症。所有这些因素均可能导致PTH过度表达［9-10］。

2.骨化三醇的合成减少：肾功能受损导致骨化三醇分泌减少，血清低水平的骨化三醇不足以抑制PTH合成；骨化三醇调节包括钙网蛋白在内的PTH的基因表达，进一步抑制维生素D的活性；间接刺激甲状旁腺中CaSR的表达［11］。

3.高磷血症：高磷血症与PTH分泌增加的关系,是通过降低血浆钙离子浓度实现的，同时高磷血症还会抑制肾脏骨化三醇的合成作用,潜在机制可能是刺激成纤维生长因子23（fibroblastgrowthfactor23，FGF23)的生成。FGF23为调磷素，主要由骨细胞及骨母细胞分泌，通过减少肾小管磷的重吸收发挥降磷作用，其作用依赖于血浆PTH水平［12］。

（二）甲状旁腺腺体的增生-多克隆、单克隆甲状旁腺腺体增生转变

严重的SHPT患者常常伴随甲状旁腺内形成弥漫增生性结节。除了上述血清钙、磷、骨化三醇以及细胞因子的刺激作用，获得性的肿瘤增强基因及抑瘤基因的突变主要参加了细胞克隆体的产生。各种生长因子（例如细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂家族成员p21和TGF-α）、抑制剂、原癌基因可能通过影响细胞周期参与甲状旁腺腺体多克隆增生的形成［13-14］。

可见，单纯的SHPT已不能概括它本身所引起的一系列疾病，因此CKD-MBD被引入作为描述矿物质紊乱、骨调节激素异常、各种骨病及软组织钙化的广义临床综合征。其特点在早期表现为低转运无动力性骨病，接着出现纤维囊性骨炎或者二者同时存在［15］。

肾脏病学者越发意识到这样一个事实：晚期CKD病人异常的高磷水平无论是否合并高PTH，都会导致骨骼结构的改变、软组织及心血管钙化、全因死亡率增加［16-19］。因此KDIGO和K/DOQI均推荐成人从CKD3期开始监测患者钙、磷和PTH浓度。KDIGO研究发现，CKD5D期患者iPTH浓度不能预测骨病的病理类型和骨折的发生，iPTH浓度维持在正常值高限的2～9倍(～ng／L)时对骨组织学的影响变化不大,因此，建议CKD5D期患者iPTH浓度维持在正常值高限的2～9倍，在此范围内，当PTH浓度出现变化时，应及时调整治疗方案，防止其浓度超出此范围。

二、透析患者继发性甲状旁腺功能亢进症的诊断与评估

对于终末期肾脏病已经进入透析的患者，SHPT可能仍处于隐形沉默状态，临床表现多与纤维囊性骨炎以及高钙、高磷导致的后果相关。病人常主诉持续且固定的骨痛、皮肤瘙痒伴色素沉着、皮下结节形成，即使在非维生素D缺乏的患者中亦出现严重的近端肌病，这些症状和体征的出现可能提示临床医生:患者正经历着骨病的困扰。

（一）血浆甲状旁腺激素

血浆iPTH水平的检测仍然是判断原发性或SHPT的标准。然而近几年研究者逐渐发现了检测iPTH的局限性：正常iPTH水平不适用于尿毒症患者，因为即使iPTH水平正常亦有可能发生低转运无动力性骨病，而正常骨转运也有可能伴随血浆iPTH水平升高［20-23］。

（二）钙磷乘积

尽管一些流行病学数据显示钙磷乘积与患者的临床预后相关，但在钙磷乘积中，血磷波动更为明显，同时钙磷乘积并不能提供更多的临床信息，所以KDIGO不建议使用钙磷乘积来指导临床实践，而建议分别对血钙、血磷测定结果进行独立分析。

（三）影像学检查

在进展期SHPT中进行影像学检查是较普遍且简便的方法，典型的病灶是骨皮质表面及内部重吸收障碍，特别是骨膜下重吸收障碍。通过影像学检查同时可以发现软组织钙化，包括动脉钙化和心脏瓣膜钙化。CT是目前检测心血管钙化的金标准，通过冠状动脉钙化评分(CAC评分)来评估患者的心血管钙化情况。亦有研究发现应用腹部侧位X光片检测腹主动脉钙化和超声心动图检测心脏瓣膜钙化都能很好地预测患者的冠状动脉钙化评分，因此KDIGO建议使用腹部侧位X光片和超声心动图来检测患者腹主动脉钙化和心脏瓣膜钙化，必要时可行CT检查血管钙化情况［24］。

（四）骨组织病理学

肾性骨病是一种复杂的疾病，目前实验室生化指标和影像学检查并不能预测骨病的组织学改变，因此尽管骨活检是一种有创检查，KDIGO和K/DOQ1仍一致认为骨活检是诊断骨病的金标准。K/DOQI认为大部分患者不需要进行骨活检，KDIGO放宽了骨活检的指征，推荐CKD3～5D期患者出现病因不明的骨折、持续性骨痛、病因不明的高钙血症、病因不明的低磷血症、怀疑铝中毒以及使用双膦酸盐治疗CKD-MBD之前，均为行骨活检指征。

三、影响腹膜透析患者钙、磷、甲状旁腺激素的因素

（一）腹膜透析液钙离子、镁离子浓度

腹膜透析患者钙离子转运是依赖对流与弥散的被动过程，因此钙流速取决于患者血清钙水平、透析液钙浓度、超滤量。使用1.75mmol/L钙浓度透析液的患者可出现净钙流入，而1.25mmol/L钙浓度透析液对钙流速几乎没有影响，1.15mmol/L钙浓度透析液可能导致更多的血清离子钙（约2.8mmol/d）的流出［25］。国外文献报道长期使用低钙透析液可明显减轻高钙血症的发生［26-28］。肾脏镁的排泄在体内镁离子平衡中扮演主导作用。血浆中约80%的镁被滤过，其中95%被肾脏重吸收,只有5%在尿液中排出。腹膜透析患者血清镁浓度取决于腹膜透析液与血清镁离子浓度梯度。Katopodis等［29］人报道使用镁浓度0.75mmol/L的腹膜透析液患者血镁水平明显高于使用0.5mmol/L腹膜透析液的患者（P0.01）。已有多名学者报道血清镁离子水平与PTH成线性负相关，且低镁血症刺激PTH分泌并不依赖于血清钙的水平［29-31］。

（二）腹膜转运特性

腹膜特性是决定腹膜透析溶质转运和水分清除的重要因素之一，其存在明显的个体差异，并随着腹膜透析的进行而发生变化。依据腹膜平衡试验(peritonealequilibriumtest，PET)检查结果可将腹膜对溶质转运和水分的清除分为高转运、高平均转运、低平均转运和低转运。腹膜高转运和腹膜高平均转运在清除小分子溶质上的优势，可使其在相同的时间内清除更多的磷，更有利于血磷的控制，腹膜低转运特性患者的血磷、PTH水平要明显高于高转运特性患者。

（三）饮食因素

由于腹膜透析的特殊性，腹膜透析患者可通过透出液丢失白蛋白，加之一些导致终末期肾病的原发病（如糖尿病肾病）的持续大量蛋白尿，大于60%的腹膜透析患者合并低白蛋白血症，使其不得不从饮食中增加蛋白质的摄入，而磷大部分以磷酸盐、磷蛋白、磷脂等形式广泛存在于食物中，其中奶类及肉类食品含磷较丰富，可能进一步导致磷的吸收增加，致血磷升高。

（四）药物的影响

终末期肾病患者透析前以及进入透析后都普遍存在维生素D缺乏［32］。有研究发现87%腹膜透析患者血清25(OH)D3低于正常水平，57%的患者严重缺乏，通过透出液丢失是其主要原因之一［33-35］。此外腹膜透析患者随着残肾功能的丧失，磷排泄减少，导致血磷升高。针对上述症状，活性维生素D以及含钙磷结合剂的使用将对腹膜透析患者钙、磷、PTH代谢产生影响。

四、腹膜透析患者继发性甲状旁腺功能亢进的治疗

（一）纠正高磷血症

1.限磷饮食：每日磷摄入量控制于～mg以内。腹膜透析患者磷的摄入主要来源于高蛋白饮食，限磷饮食关键在于合理的优质低蛋白摄入，同时需兼顾白蛋白水平，以避免造成营养不良。

2.磷结合剂的使用：理想的磷结合剂应该是在有效降磷的同时,具备较低甚至零机体吸收、最小的副作用、较低的药片负担和平衡的成本效益。

(1)含钙磷结合剂：碳酸钙及醋酸钙目前仍是应用较广的磷结合剂。醋酸钙/碳酸镁复合物与盐酸司维拉姆相比有同样的降磷效果，这种化合物可以额外的抑制PTH的分泌，机理可能是直接调节镁对甲状旁腺的影响［36］。含钙磷结合剂最大的风险是升高血钙、低转运性骨病、血管及软组织钙化。

(2)非含钙磷结合剂：盐酸司维拉姆是第一个不含钙及金属的磷结合剂，为了减少对代谢酸中毒的影响，优化制备了碳酸司维拉姆，有文献报道，它可以协同降低总胆固醇及低密度胆固醇水平［37］。碳酸镧是另一个肠道吸收极低不含钙的磷结合剂，最近的荟萃分析显示：碳酸镧与钙盐相比，可以维持更低的钙、钙磷乘积、PTH水平，但在全因死亡率、心血管事件方面没有差异。镧是稀有元素，以非自然形式存在于人类器官内，其安全性及毒性是被







































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