雅美罗托珠单抗注射液
2018/10/14 来源：不详 浏览次数：次托珠单抗注射液说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。
警告：存在严重感染风险
接受托珠单抗治疗的患者发生严重感染的风险升高，可导致住院或死亡。发生这类感染的患者大多在合并使用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或皮质类固醇。
如发生严重感染，中断托珠单抗治疗，直至感染得到控制。
报告的感染包括：
l活动性结核，可表现为肺部疾病或肺外疾病。患者应在托珠单抗使用前和治疗期间进行潜伏结核检查。应在开始托珠单抗治疗前进行潜伏结核感染治疗。
l侵袭性真菌感染，包括念珠菌、曲菌、肺孢子虫感染。患有侵袭性真菌感染的患者可表现为播散性而非局部性感染。
l由机会性致病菌引起的细菌、病毒和其他感染。
慢性或复发性感染患者在开始治疗前应仔细评估使用托珠单抗治疗的利益和风险。
应密切监察患者在使用托珠单抗治疗期间和治疗后出现的感染症状和体征，包括开始治疗前潜伏结核感染检查为阴性的患者可能发生的结核。
通用名称：托珠单抗注射液
商品名称：雅美罗?ACTEMRA?
英文名称：TocilizumabInjection
汉语拼音：TuozhudankangZhusheye
主要活性成分：托珠单抗
托珠单抗是一种重组人源化抗人白介素-6（IL-6）受体单克隆抗体，由中国仓鼠卵巢（CHO）细胞通过DNA重组技术制得。
分子式：CHN70O08S4(仅多肽部分)
分子量：Da(仅多肽部分)
辅料包括：蔗糖，聚山梨醇酯80，十二水合磷酸氢二钠，二水合磷酸二氢钠和注射用水。
澄清至半透明的无色至淡黄色液体。
本品用于治疗患有中到重度活动性类风湿关节炎（RA）且对改善病情的抗风湿药物（DMARDs）治疗应答不足的成年患者。托珠单抗可以单独应用，也可与甲氨蝶呤（MTX）和/或其它DMARDs联用。通过X线检查评估发现托珠单抗可抑制关节损伤进展，改善身体功能。
80mg/4ml/瓶
一般用法
托珠单抗的成人推荐剂量是8mg/kg，每4周静脉滴注次，可单独使用或与MTX和/或其它DMARDs药物联用。
需由医疗专业人员以无菌操作方法将托珠单抗用0.9%的无菌生理盐水稀释至00ml。
建议托珠单抗静脉滴注时间在小时以上。
对于体重大于00kg的患者，每次推荐的滴注剂量不得超过mg（见部分）。
剂量调整建议：
（见实验室检查部分）
l肝酶异常
实验室检查值
措施
～3倍正常值上限（ULN）
适当调整联用的DMARDs的剂量；
如果转氨酶在此范围内持续增加，可将托珠单抗的剂量减至4mg/kg或中止用药，直至转氨酶（恢复至正常水平；
如果临床适宜，可重新开始给予每四周一次的托珠单抗4mg/kg或8mg/kg。
3～5倍ULN
(需重复检验以证实)。
中止给予托珠单抗，直至恢复至3倍ULN，然后按照上述至3倍ULN情况的建议进行给药；
若持续增加至3倍ULN，则停止给予托珠单抗。
5倍ULN
停止给予托珠单抗。
l嗜中性粒细胞绝对计数（ANC）降低
实验室检查值（细胞×09/L）
措施
ANC
维持原剂量。
ANC0.5～
中止给予托珠单抗；
当ANC恢复至×09/L时，以4mg/kg剂量重新开始给予托珠单抗，如果临床适宜，可增加至8mg/kg。
ANC0.5
停止给予托珠单抗。
l血小板计数降低
实验室检查值（细胞×03/ml）
措施
50～00
中止给予托珠单抗；
当血小板计数恢复至00×03/ml时，重新开始给予托珠单抗4mg/kg剂量，如果临床允许，可增加至8mg/kg。
50
停止给予托珠单抗。
特殊用药说明
肾功能损伤患者：轻度肾功能损伤患者无需调整剂量（见特殊人群的药代动力学部分）。尚未在中度至重度肾功能损伤患者中研究托珠单抗的用药情况。
肝功能损伤患者：尚未对肝功能损伤患者的安全性和有效性进行研究（见的一般事项部分）。
使用特殊说明、操作及处置
用药前，应对注射药物目检是否含有颗粒物或变色。
只有药物溶液呈澄清至半透明，无色至淡黄色，且无肉眼可见颗粒物时，才可以用于滴注。
根据体重计算所需托珠单抗溶液的体积，从00ml无菌无热原的生理盐水输液袋中抽取等量生理盐水弃去，然后将计算所需的托珠单抗溶液注入该输液袋，使之稀释至计算的浓度，且最终体积为00ml。混匀溶液，轻轻倒置以避免产生气泡。
未使用或过期药物的处置：
应将药物在环境中的释放减少到最低。药物不可随废水一同处理，并避免和家庭垃圾一起丢弃。若当地已建立“回收系统”，请应用该系统进行处理。
配好的注射液：用0.9%的生理盐水配好的托珠单抗注射液，在30℃内，其理化性质可保持稳定4小时。从微生物学的观点看，配好的液体应立即使用。如果不能立即使用，应由使用者负责控制存储时间及存储条件，即在℃-8℃下不超过4小时。
临床试验
对托珠单抗在5项III期双盲对照试验及其延长期的安全性进行了研究。
全部对照人群包括每项核心研究的双盲期从随机分组至首次改变治疗方案或完成年治疗期的所有患者。其中4项研究的对照期为6个月，另一项对照期为年。在这些双盲对照研究中，接受托珠单抗4mg/kg联用MTX的患者有人，托珠单抗8mg/kg联用MTX/其它DMARDs的患者有人，单用托珠单抗8mg/kg的患者有88人。
全部暴露人群包括在临床研究中双盲对照期或开放性延长期内至少接受了一剂托珠单抗的所有患者。本人群共有例患者，其中有例接受了至少六个月的治疗，有例至少治疗了年，例至少治疗了年，例治疗了3年。
根据临床上对患者的重要性列出了药物不良反应。定义的频率为：很常见（≥/0），常见（≥/00至＜/0），不常见（≥/至＜/00）。
表全部对照人群中单独应用托珠单抗或联用MTX或其它DMARDs治疗的
类风湿关节炎患者药物不良反应总结
器官系统分类
很常见
常见
不常见
感染和侵染
上呼吸道感染
蜂窝织炎、口唇单纯疱疹、带状疱疹
憩室炎
胃肠道疾病
腹痛、口腔溃疡、胃炎
口腔炎，胃溃疡
皮肤及皮下组织疾病
皮疹、瘙痒、荨麻疹
神经系统疾病
头痛、眩晕
实验室检查
肝转氨酶升高、体重增加
总胆红素升高
血管疾病
高血压
血液及淋巴系统疾病
白细胞减少、中性粒细胞减少
代谢及营养性疾病
高胆固醇血症
高甘油三酯血症
一般疾病与用药部位疾病
外周水肿、超敏反应
呼吸、胸廓和纵隔疾病
咳嗽、呼吸困难
眼病
结膜炎
肾病
肾结石
内分泌疾病
甲状腺功能减退
感染
在6个月的对照试验中，托珠单抗8mg/kg+DMARDs组患者与安慰剂+DMARDs组患者中感染事件的发生率分别为7例/00病例年与例/00病例年。在全部暴露人群中，托珠单抗+DMARDs组总体感染事件的发生率为08例/00病例年。
该项6个月的对照试验还显示，托珠单抗8mg/kg+DMARDs组严重感染（细菌、病毒和真菌）的发生率为5.3例/00病例年，而安慰剂+DMARDs组为3.9例/00病例年。在单药治疗试验中，托珠单抗组严重感染的发生率为3.6例/00病例年，而MTX组为.5例/00病例年。
在全部暴露人群中，严重感染的总体发生率为4.7例/00病例年。报告的严重感染（其中一些具有致命性）包括肺炎、蜂窝织炎、带状疱疹、胃肠炎、憩室炎、败血症、细菌性关节炎。还报告了一些机会性感染病例。
胃肠穿孔
在6个月的临床对照试验中，接受托珠单抗治疗患者的胃肠穿孔的总体发生率为0.6例/00病例年。在全部暴露人群中，胃肠穿孔的总体发生率为0.8例/00病例年。在托珠单抗治疗报告的胃肠穿孔中，一般将其报告为憩室炎并发症（包括全身化脓性腹膜炎、下消化道穿孔、瘘和脓肿）。
输液反应
在6个月的对照试验中，报告的与输液相关的不良反应（发生在输液期间或完成输液4小时内）在托珠单抗8mg/kg+DMARD组为6.9%，在安慰剂+DMARD组为5.%。在输液期间发生的主要不良反应为高血压，而在完成输液4小时内发生的主要不良反应为头痛和皮肤反应（如皮疹，荨麻疹）。这些反应不影响治疗。
名患者中共有6名出现速发过敏反应，但4mg/kg剂量组速发过敏反应的发生率比8mg/kg剂量组高数倍。在例接受托珠单抗治疗的对照和开放性临床研究中发生了3例与托珠单抗相关的、临床重要的超敏反应，需立即停止治疗（发生率为0.3%）。这些反应一般发生在第至第5次滴注托珠单抗期间（见的一般事项部分）。
免疫原性
在6个月的对照临床试验中，共名患者接受了抗托珠单抗抗体的检测。有46名患者（.6%）抗托珠单抗抗体阳性，其中有5人因发生了药物相关的超敏反应而退出研究，30名（.%）患者产生了中和抗体。
恶性肿瘤
在4周对照试验期间，在托珠单抗组诊断出5例恶性肿瘤，在对照组诊断出8例恶性肿瘤。托珠单抗组（.3例事件/00患者年）与安慰剂+DMARD组（.37例事件/00患者年）的暴露调整发生率相似。
在全部暴露人群，恶性肿瘤发生率与在4周对照期的结果一致。
实验室异常
血液学异常
中性粒细胞
在6个月的对照试验中，托珠单抗8mg/kg+DMARD组有3.4%的患者中性粒细胞计数低于×09/L，而安慰剂+DMARD组患者0.%。ANC低于×09/L的病例中，约有一半出现在开始治疗的8周内。托珠单抗8mg/kg+DMARD组报告有0.3%的患者计数低于0.5×09/L（见实验室检查部分）。中性粒细胞低于×09/L的情况与严重感染的发生率之间无明显的关系。
在全部对照和全部暴露人群中，中性粒细胞计数的下降方式和发生率与6个月对照试验数据一致。
血小板
在6个月的对照试验中，托珠单抗8mg/kg联合传统药物DMARDs治疗组中有.7%的患者血小板计数低于00×03/μl，而安慰剂联合传统药物DMARDs治疗组%，未发生相关出血事件（见实验室检查部分）。
在全部对照和全部暴露人群中，血小板计数的下降方式和发生率与6个月临床对照试验中所得的结果相似。
肝酶升高
在6个月的对照试验中，在接受托珠单抗8mg/kg的患者中有.%ALT/AST升高3倍以上，MTX组为4.9%，托珠单抗8mg/kg+DMARD组为6.5%，安慰剂+DMARD组为.5%。在应用托珠单抗的同时加用有潜在肝毒性的药物（如MTX），会使转氨酶升高的发生率增加。在单独应用托珠单抗治疗组中，0.7%的患者ALT/AST升高5倍以上，托珠单抗+DMARD组则为.4%，这其中的大部分患者都停止了托珠单抗治疗（见实验室检查部分）。这些转氨酶的升高不伴随任何临床相关的直接胆红素升高，也不伴随有临床表现的肝炎或肝功能不全。所有对照人群中接受托珠单抗8mg/kg+DMARD治疗的患者在常规实验室检查期间，间接胆红素高于正常上限的发生率为6.%。
在全部对照和全部暴露人群中，ALT/AST的升高方式和发生率与6个月对照试验数据一致。
血脂参数升高
在6个月的对照试验中，接受托珠单抗治疗的患者在常规实验室检查期间血脂参数（总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯）升高。在临床试验托珠单抗治疗组中，约有4%的患者总胆固醇出现持续升高6.mmol/L(40mg/dl)，约有5%的患者LDL持续升高至34.mmol/L(60mg/dl)。
大部分患者的致动脉粥样硬化指数不会升高，且降脂药物对治疗总胆固醇升高有效。
在全部对照和全部暴露人群中，血脂的升高方式和发生率与6个月对照试验数据一致。
上市后经验
除报道使用托珠单抗治疗期间的致命性速发过敏反应以外，上市后治疗的安全性与临床试验数据一致（见一般注意事项部分）。
在中国进行的托珠单抗临床研究中的不良事件
一项III期双盲对照临床研究评价了托珠单抗在中国人群中的安全性。39例中到重度活动性RA患者接受了托珠单抗+DMARDs治疗，63例患者接受了安慰剂+DMARDs治疗。在6个月的对照试验中，托珠单抗+DMARDs组中发生不良事件的患者比例高于安慰剂+DMARDs组，两组分别为4.4%和7.9%；托珠单抗+DMARDs组最常见的不良事件（5%）为上呼吸道感染（6.5%）、丙氨酸转氨酶升高（5.8%）和白细胞减少症（6.5%）。托珠单抗+DMARDs组有名患者（0.7%）发生了例严重不良事件(无症状的中性粒细胞绝对计数降低)，安慰剂+DMARDs组的4名患者（5.9%）发生了4例严重不良事件（下肢脓肿、带状疱疹和子宫感染和发热）。托珠单抗+DMARDs组有3名（.%）患者发生了轻至中度的输液反应。该研究中没有患者死亡或发生肿瘤，及胃肠穿孔不良事件。实验室数据资料与托珠单抗全球研究中的发现一致，这些实验室改变未伴发相关的临床症状。
截止到0年4月30日，在中国共收到36名患者的44个严重不良事件，这些严重不良事件来自在中国进行的4个国际多中心临床试验和个国内多中心临床研究。共有名患者接受了托珠单抗治疗，其中发生严重不良事件的患者为接受托珠单抗治疗患者的0.5%（36/）。在这44个严重不良事件中，0个（45.5%）被研究者评估为可能与托珠单抗有相关性(包括例死亡事件)。对这些事件报告的医学回顾显示，这些严重不良事件反映了在本说明书中列出的已知安全性问题，并且/或者与这些研究中类风湿性关节炎患者的病史和伴随用药情况的预期事件相一致。
对托珠单抗或者对任何辅料发生超敏反应的患者禁用。
一般事项
感染和严重感染
已有报道，接受免疫抑制剂（包括托珠单抗）治疗类风湿性关节炎的患者发生了因细菌、分枝杆菌、侵袭性真菌、病毒、原虫或其他机会病原体引起的严重和有时致死性感染。最常见的严重感染包括肺炎、尿道感染、蜂窝织炎、带状疱疹、胃肠炎、憩室炎、脓毒病和细菌性关节炎。使用托珠单抗治疗发生的机会感染包括结核菌、隐球菌、曲菌、念珠菌和肺孢子感染。临床试验中未报告的其他严重感染也可能发生（如组织胞浆菌、球孢子菌、利斯特菌感染）。患者表现为播散性而非局部感染，通常在合并使用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或皮质类固醇，这类药物除可治疗类风湿性关节炎以外，还可使患者易感。
感染活动期（包括局部感染）患者不得给予托珠单抗。下列患者在开始托珠单抗治疗前应进行利益风险评估：
l?慢性或复发性感染；
l?暴露于结核病；
l?有严重或机会感染史；
l?居住在或到地方性结核病或地方性真菌病地区旅行；
l?患有可使其易感的基础病。
应密切监察患者在使用托珠单抗治疗期间和治疗后出现的感染症状和体征，因为急性炎症的症状和体征可因急性期反应的抑制而减轻。如果有任何提示感染的症状出现，应指导患者立即与医生联系，以确保迅速评估并采取适当的治疗。
患者如发生严重感染、机会感染或脓毒病，应中断托珠单抗治疗。使用托珠单抗治疗期间新发感染者应进行针对免疫受损患者的快速和全面诊断检查，应开始抗菌药物治疗，并密切监察患者。
憩室炎并发症
已有RA患者发生憩室炎并发症的憩室穿孔事件的报道。对于既往有肠溃疡或憩室炎病史的患者，在使用托珠单抗时应格外注意。若患者出现潜在的并发憩室炎的征象（如腹痛），则应立即进行检查以鉴定是否出现早期胃肠穿孔症状。
肺结核
按照对类风湿关节炎给予其它生物制剂疗法的建议，在开始托珠单抗治疗前，应对潜伏性结核感染的患者进行筛选。对于患有潜伏性结核病的患者，在采用托珠单抗进行治疗之前，应先用标准抗分支杆菌疗法进行治疗。
疫苗
活疫苗和减毒活疫苗不应与托珠单抗同时使用，因为关于这方面的临床安全性尚未明确。
没有数据表明接受托珠单抗治疗的患者进行活疫苗接种会导致继发感染。
超敏反应
已有托珠单抗输注引起严重超敏反应的报道，包括致命性速发过敏反应（见的临床试验部分）。在上市后治疗中，接受各种剂量的托珠单抗与或不与关节炎治疗药物合并治疗的患者发生了临床意义的超敏反应和速发过敏反应事件，包括死亡事件。这类事件也发生于输注托珠单抗前接受预防超敏反应药物的患者。临床意义的超敏反应和速发过敏反应事件的发生与是否与曾发生过超敏反应无关，最早发生在托珠单抗的首次输注。使用托珠单抗治疗期间如发生速发过敏反应，应立即采取适当的治疗。如发生速发过敏反应或其他严重超敏反应，应立即停止托珠单抗，并永久终止托珠单抗治疗。
活动期肝病和肝功能损伤
应用托珠单抗，特别是合用甲氨蝶呤时，可能会使肝转氨酶升高。所以需慎重考虑对有活动期肝病或肝功能损伤的患者进行治疗（见特殊用药说明部分及实验室异常部分）。
病毒激活
据报道用生物疗法治疗类风湿关节炎时，可致病毒激活（如乙型肝炎病毒）。在托珠单抗临床研究中，对于筛选出的肝炎阳性患者应予以排除。
脱髓鞘病
医师应警惕患者中出现的中枢脱髓鞘病发作的潜在征象。目前有关托珠单抗是否会导致潜在中枢脱髓鞘病发作的情况尚不清楚。
药物滥用与药物依赖
对托珠单抗是否有潜在依赖性的研究尚未进行。但目前从现有数据中不能证明托珠单抗治疗会导致依赖性。
对驾驶和机械操作的影响
尚未进行关于对驾驶和机械操作的影响研究。目前还没有数据表明，托珠单抗治疗会影响驾驶和机械操作的能力。
实验室检查
中性粒细胞减少
托珠单抗治疗伴有中性粒细胞减少症发生率的升高。在临床试验中，治疗相关性嗜中性白血球减少症通常并不伴有严重感染（见实验室异常部分）。
中性粒细胞计数减少（即嗜中性粒细胞绝对计数(ANC)×09/L）的患者需慎用托珠单抗治疗。中性细胞绝对计数低于0.5×09/L的患者不推荐使用托珠单抗治疗。
RA患者应在治疗开始后4至8周监测中性粒细胞，此后根据临床操作规范进行监测。根据ANC结果推荐的剂量调整，见部分。
血小板减少症
血小板计数的减少与托珠单抗疗法相关。在临床试验中，血小板的治疗相关性减少不伴随严重出血事件（见实验室异常部分）。
在血小板计数低于00×03/ml的患者中开始使用托珠单抗疗法时应特别谨慎，不推荐在血小板计数50×03/ml的患者中使用托珠单抗。
RA患者应在治疗开始后4至8周监测血小板，此后根据临床操作规范进行监测。根据血小板计数推荐的剂量调整，见部分。
肝脏转氨酶升高
在临床试验中，伴随着托珠单抗的治疗，肝脏转氨酶出现了轻度和中度升高，但未见肝功能损伤进展（见实验室异常部分）。当潜在肝毒性药物（如甲氨蝶呤(MTX)）与托珠单抗联合用药时，该升高事件发生的几率增加。
在转氨酶ALT或AST升高超过.5倍正常上限的患者中开始使用托珠单抗时应特别谨慎。对于ALT或AST升高超过5倍正常上限的患者，不推荐使用托珠单抗。
RA患者应在治疗开始后4至8周监测ALT和AST，此后根据临床操作规范进行监测。根据转氨酶推荐的剂量调整，见部分。
血脂参数
在研究中已发现血脂参数（如总胆固醇、甘油三酯和/或低密度脂蛋白（LDL）胆固醇）有所升高（见实验室异常部分）。
在用托珠单抗开始治疗后，应对血脂参数进行4至8周的评估。依照当地高血脂症治疗的临床指导原则，对患者进行管理。
心血管风险
RA患者心血管病症风险增加，风险因素（例如高血压，高脂血症）应作为日常标准护理的一部分进行治疗。
尚无托珠单抗在孕妇中应用的足够资料。一项在猴中进行的实验显示，其无潜在致畸作用，但在大剂量使用时可增加自然流产/死胎的危险（见其它部分）。有关人类的相关性数据不详。
除非有明确的医学需要，在孕妇中不应使用托珠单抗。
尚不清楚托珠单抗是否通过乳汁分泌。虽然可以在母乳中检测到用同位素标记的内源性免疫球蛋白，但是由于托珠单抗在消化系统中快速降解，所以托珠单抗不太可能通过哺乳被吸收。判断是否继续/终止哺乳或是继续/终止托珠单抗治疗，需要权衡母乳喂养对孩子及托珠单抗治疗对哺乳妇女之间的利弊。
托珠单抗对儿童的安全性和有效性尚未明确。
对于年龄在65岁及65岁以上的患者，无需调整剂量。
群体药代动力学分析结果显示，MTX、非甾体抗炎药或皮质类固醇对托珠单抗的清除率无影响。
单次给药托珠单抗0mg/kg与0-5mgMTX（每周一次）联合用药对MTX暴露量无临床显著性影响。
尚未进行托珠单抗与其它生物DMARDs制剂合用的研究。
慢性炎症的细胞因子（如IL-6）可以抑制肝脏CYP酶的表达。因此在使用强效细胞因子抑制疗法时（如托珠单抗），可使CYP的表达发生改变。
用培养的人肝细胞进行体外研究发现，IL-6致使CYPA、CYPC9、CYPC9和CYP3A4酶表达下降，托珠单抗可使这些酶表达正常化。
托珠单抗对CYP酶（除CYPC9和CYPD6外）的影响与具窄治疗指数和/或需要个体化调整剂量的CYP酶底物具有临床相关性。
在对RA患者进行的研究中，使用单次给药托珠单抗一周后，辛伐他汀（CYP3A4）的水平下降了57%，达到了与健康受试者相似或略高于健康受试者中的水平。
在开始或停止托珠单抗治疗时，需对正在同时服用其它药物的患者进行监测，因为可能需要调整这些药物的用量以维持其疗效。这些药物包括那些需要根据个体差异调整用药剂量，以及经CYP3A4、A或C9进行代谢的药物，如阿托伐他汀、钙通道阻滞剂、茶碱、华法林、苯妥英、环孢素或苯二氮卓类等。由于托珠单抗的消除半衰期（t/）较长，即使在停止治疗几周后，其仍可持续影响CYP酶的活性。
关于托珠单抗药物过量的资料很少。有一例多发性骨髓瘤患者单次应用40mg/kg的个案报道，并未见药物不良反应。在单次接受托珠单抗8mg/kg的健康志愿者中，虽有剂量相关的中性粒细胞减少，但未见严重不良反应。
国外研究
临床/疗效研究
5个随机、双盲、多中心的研究评价了托珠单抗改善类风湿关节炎患者症状和体征的有效性。研究Ⅰ-Ⅴ均要求患者的年龄≥8岁，根据美国风湿病学会（ACR）标准诊断的活动性类风湿关节炎，并在基线时至少有8个压痛关节，6个肿胀关节。
研究Ⅰ是单独应用托珠单抗每4周一次静脉注射，研究Ⅱ，Ⅲ，Ⅴ是联用MTX，研究IⅤ是联用其它改善病情抗风湿药物（DMARDs）。
研究Ⅰ对名患者进行了评估，这些患者在随机分组前6个月未接受MTX治疗，并且未由于重要的临床不良反应或治疗反应不佳而停止既往的MTX治疗。其中大部分患者（67%）从未接受过MTX治疗。单独给予8mg/kg的托珠单抗每4周一次治疗。对照组每周给予MTX（剂量从7.5mg/周开始在8周内逐渐加量至最大剂量0mg/周）。主要终点是在治疗的第4周时达到ACR0的患者百分比。
研究Ⅱ是一项为期年的研究，分别在4周和5周时进行了中期评估，研究对象为96名对MTX治疗临床反应不佳的患者。每四周给予一次4或8mg/kg的托珠单抗或安慰剂，盲法治疗5周，同时联用稳定剂量的MTX（0-5mg/周）。主要终点是在治疗的第4周时达到ACR0的患者百分比。第5周的共同主要终点为阻止关节破坏进展和身体功能改善。
研究Ⅲ评价了63名对MTX治疗临床反应不佳的患者。每四周给予一次4或8mg/kg的托珠单抗或安慰剂，同时联用稳定剂量的MTX（0-5mg/周）。研究Ⅳ评价了0名对现有风湿病治疗方案临床反应不佳的患者，这些治疗包括一种或多种DMARDs。每四周给予一次8mg/kg的托珠单抗或安慰剂，同时联用稳定剂量的DMARDs。研究Ⅴ评价了名对一种或多种抗TNF治疗反应不佳或不能耐受的患者。在随机前已停止使用抗TNF制剂治疗。每四周给予一次4或8mg/kg的托珠单抗或安慰剂，同时联用稳定剂量的MTX（0~5mg/周）。研究Ⅲ-Ⅴ的主要终点是在治疗的第4周时达到ACR0的患者百分比。
研究Ⅰ-Ⅴ中患者达到ACR0，50，70的百分比见表。
表MTX/安慰剂对照研究中ACR应答情况（患者百分比）
研究Ⅰ
未接受过MTX治疗
研究Ⅱ
对MTX反应不佳
研究Ⅲ
对MTX反应不佳
研究Ⅳ
对DMARDs反应
不佳
研究Ⅴ
对TNF抑制剂
反应不佳
反应率
TCZ
8mg/kg
N=86
MTX
N=84
TCZ8mg/kg+MTX
N=
安慰剂+MTX
N=
TCZ
8mg/kg+MTX
N=05
安慰剂+MTX
N=04
TCZ
8mg/kg+DMARD
N=
安慰剂+DMARD
N=43
TCZ
8mg/kg+MTX
N=70
安慰剂+MTX
N=58
ACR0第4周
70%***
5%
56%***
7%
59%***
6%
6%***
4%
50%***
0%
第5周
56%***
5%
ACR50第4周
44%**
33%
3%***
0%
44%***
%
38%***
9%
9%***
4%
第5周
36%***
0%
ACR70第4周
8%**
5%
3%***
%
%***
%
%***
3%
%**
%
第5周
0%***
4%
第5周MCR?
7%
%
TCZ=托珠单抗
*p＜0.05，托珠单抗对比安慰剂+MTX/DMARD
**p＜0.0，托珠单抗对比安慰剂+MTX/DMARD
***p＜0.，托珠单抗对比安慰剂+MTX/DMARD
?MCR=主要临床应答，指ACR70反应可持续连续4周或以上的时间。
在所有的研究中，托珠单抗8mg/kg治疗组在6个月时的ACR0，50，70的反应率比对照组均高，具有显著的统计学意义。治疗效果在各类患者中相似，与类风湿因子水平、年龄、性别、人种、之前的治疗或疾病状态无关。药物起效快速（最早出现在第周），且在整个治疗期间药物疗效持续增加。在研究Ⅰ、Ⅴ的开放性扩展研究中，观察到其药物疗效可持续超过3年。
在所有的研究中，8mg/kg托珠单抗治疗组患者的单个ACR反应指标均较安慰剂+MTX/DMARDs组显著改善，包括关节压痛及肿胀数，患者及医生的总体评价，健康生活问卷（HAQ），疼痛评估及CRP。
8mg/kg托珠单抗治疗组的疾病活动指数（DAS8）较安慰剂+DMARDs组显著减低。接受托珠单抗治疗的患者达到EULAR好到中度反应标准的人数显著多于接受安慰剂+DMARDs组的患者（表3）。
表3跨研究对比4周时DAS和EULAR缓解标准
研究Ⅰ
未接受过MAX治疗
研究Ⅱ
对MTX反应不佳
研究Ⅲ
对MTX反应不佳
研究Ⅳ
对DMARDs反应不佳
研究Ⅴ
对TNF抑制剂反应不佳
反应率
TCZ
8mg/kg
N=86
MTX
N=84
TCZ
8mg/kg
+MTX
N=
安慰剂+MTX
N=
TCZ
8mg/kg
+MTX
N=05
安慰剂+MTX
N=04
TCZ
8mg/kg
+DMARD
N=
安慰剂+DMARD
N=43
TCZ
8mg/kg
+MTX
N=70
安慰剂+MTX
N=58
DAS8变化
第4周
-3.3
(0.)
-.05
(0.)
-3.
(0.09)***
-.45
(0.)
-3.43
(0.)***
-.55
(0.5)
-3.7
(0.07)***
-.6
(0.09)
-3.6
(0.4)***
-0.95
(0.)
DAS＜.6（%）
第4周
33.6%
.%
≠33.3%***
3.8%
7.5%***
0.8%
30.%***
3.4%
30.%***
.6%
EULAR反应标准（%）
无效
8%
35%
6%
65%
0%
65%
0%
6%
3%
84%
中度
4%
48%
34%
9%
4%
3%
40%
33%
3%
5%
好?
40%
7%
4%***
6%
38%***
3%
40%***
4%
37%***
%
TCZ=托珠单抗
?p值比较了所有EULAR分类
*p＜0.05，托珠单抗对比安慰剂+MTX/DMARD
**p＜0.0，托珠单抗对比安慰剂+MTX/DMARD
***p＜0.，托珠单抗对比安慰剂+MTX/DMARD
≠在研究II中，有47%的患者在第5周达到了DAS8.6，而在第4周仅有33%的患者。
主要临床应答
在接受托珠单抗/MTX治疗年后，有4%的患者达到了更显著的临床应答（ACR70反应可持续4周或以上的时间）。
放射学评估
在研究II中，对MTX反应不足患者的关节结构破坏抑制情况进行了放射学评估，并以Sharp评分（包括侵蚀评分和关节间隙变窄评分）的改善来表示评估结果。X射线检查结果显示，与对照组的患者相比，托珠单抗抑制患者关节结构破坏，X射线可见进展显著减小（见下表）。
在开放性扩展研究II中发现，托珠单抗/MTX治疗组患者在治疗后的第二年仍然具有抑制关节结构破坏进展的作用。
表4研究II中第5周和第04周X射线检查的平均变化
PBO+MTX
(+从第6周开始可选择使用TCZ)
TCZ8mg/kg+MTX
从基线到第5周的变化
n
94
总Sharp-Genant评分
.7
0.5
侵蚀评分
0.76
0.5
JSN评分
0.4
0.0
第5周至第04周的变化
n
94
总Sharp-Genant评分
0.79
0.
侵蚀评分
0.48
0.07
JSN评分
0.3
0.05
PBO-安慰剂
MTX-甲氨蝶呤
TCZ-托珠单抗
JSN-关节间隙变窄
以上所有数据可参见研究II，其包括了基线、第4周、5周、80周、04周的评估值、以及在04周访视前发生的提前退组或缺失的治疗数据。
在用托珠单抗/MTX治疗年后，按TSS0分或更低分进行定义，83%患者未出现结构性损伤的任何进展，而在用安慰剂/MTX治疗的患者中，仅为67%。这种状况一直延续至治疗后两年（83%），在第5周和第04周期间约有93%的患者未发生进展。
生活质量结果
托珠单抗8mg/kg治疗组（单用或联用DMARDs）较MTX/DMARD组的功能障碍指数（HAQ-DI，健康评估问卷功能障碍指数）、疲劳状况（FACIT-疲劳，慢性病治疗功能性疲乏评估）、生理（PCS，生理健康状况）及精神健康（MCS，精神健康状况）及SF-36（简表36）均出现显著改善（表5）。
在第4周时，所有研究中托珠单抗8mg/kg治疗组患者的HAQ-DI的改善（定义为个体总分下降＞0.5）显著高于接受安慰剂+MTX/DMARDs组的患者。在开放性研究II中，身体功能的改善可以维持至两年。
表5第4周SF-36，HAQ和FACIT-疲乏对比
研究Ⅰ
未接受过MTX治疗
研究Ⅱ
对MTX反应不佳
研究Ⅲ
对MTX反应不佳
研究Ⅳ
对DMARDs反应不佳
研究Ⅴ
对TNF抑制剂反应不佳
TCZ
8mg/kg
N=86
MTX
N=84
TCZ
8mg/kg+
MTX
N=
安慰剂+MTX
N=
TCZ
8mg/kg+
MTX
N=05
安慰剂+MTX
N=04
TCZ
8mg/kg+
DMARD
N=
安慰剂+
DMARD
N=43
TCZ
8mg/kg+
MTX
N=70
安慰剂+MTX
N=58
PCS变化
0.（0.7）
8.4
(0.7)
8.
（0.6）**
5.6
（0.7）
9.5
（0.8）***
5.0（.0）
8.9
(0.4)***
4.
(0.6)
8.0
(0.9)**
.
(.3)
MCS变化
6.7
（0.9）
5.0
(0.9)
4.
（0.8）
.8
（0.9）
7.3
（.）**
.7（.3）
5.3
(0.6)**
.3
(0.7)
4.
(.3)
4.
(.9)
HAQ-DI变化
-0.70
(0.05)
-0.5
(0.05)
-0.5
(0.04)**
-0.3
(0.04)
-0.55
(0.06)**
-0.34
(0.07)
-0.47
(0.03)***
-0.
(0.03)
-0.39
(0.05)***
-0.05
(0.07)
FACIT-疲乏变化
9.3（0.8）
7.0
(0.8)
6.4（0.7）
5.4
(0.8)
8.6
（0.9）***
4.0（.0）
8.0
(0.5)***
3.6
(0.7)
8.8
(.0)*
4.
(.6)
TCZ=托珠单抗
*p＜0.05，托珠单抗对比安慰剂+MTX/DMARD
**p＜0.0，托珠单抗对比安慰剂+MTX/DMARD
***p＜0.，托珠单抗对比安慰剂+MTX/DMARD
在研究II中,TCZ8mg/kg+MTX组中的PCS、MCS和FACIT-疲乏在第5周的变化分别为0.***、5.4和8.4**；与之相比，安慰剂加MTX组分别为5.6、3.8和5.5。在第5周，TCZ8mg/kg+MTX组HAQ-DI的平均变化为-0.58，与之相比，安慰剂+MTX组为-0.39。TCZ8mg/kg+MTX组HAQ-DI的平均变化在第04周保持不变（-0.6）。
实验室评估
第4周时，托珠单抗8mg/kg单用或联用DMARD/MTX组的患者其血红蛋白水平较安慰剂+MTX/DMARD组显著升高（p＜0.）。与RA相关的慢性贫血的改善最为显著；血红蛋白平均水平在周内即可升高，并在4周的治疗期保持在正常范围内。
急性期反应物的平均水平显著降低，CRP、ESR和血清淀粉样蛋白A在给予托珠单抗治疗后迅速降低。与急性期反应物一致的是，患者在接受托珠单抗治疗后，其血小板计数也可降到正常范围内。
国内研究
一项在国内进行的III期临床研究评价了0名对现有风湿病治疗方案临床反应不佳的中国患者的疗效和安全性，现有临床方案包括一种或多种DMARDs。每四周给予患者一次8mg/kg的托珠单抗或安慰剂，同时联用稳定剂量的DMARD。主要终点是在治疗的第4周时达到ACR0反应的患者百分比。该研究中患者在第4周时达到ACR0、50、70的百分比，DAS8疾病活动指数，生活质量结果，血红蛋白及CRP的变化见表6。
表6中国III期临床研究第4周主要及部分次要疗效指标的变化
ACR0
ACR50
ACR70
DAS8评分变化
DAS.6(%)
HAQ-DI变化
FACIT-疲乏变化
血红蛋白的变化
CRP的变化
TCZ8mg/kg+DMARD
N=39
69.8%
38.8%
.9%
-3.3
30.5%
-0.49
6.3
.7g/dl
-.mg/dl
安慰剂+DMARD
N=69
4.6%
0.%
.9%
-0.9
3.%
-0.07
.5
-0.3g/dl
-0.mg/dl
p-value
0.
0.
0.
0.
0.
0.
0.3
0.
0.
药效学特点
在托珠单抗的临床研究中发现，C反应蛋白、血沉及血清淀粉样蛋白A水平快速下降。同时还观察到，托珠单抗通过降低IL-6刺激的铁调素的生成，而使铁的利用度升高，从而提高血红蛋白水平。
健康受试者在-8mg/kg托珠单抗给药剂量下，其绝对中性粒细胞计数在给药后3-5天内下降至最低，此后以剂量依赖性方式恢复至基线水平。类风湿关节炎患者在接受托珠单抗治疗后嗜中性粒细胞绝对计数表现出相似的变化方式（见实验室检查部分）。
作用机理
托珠单抗是免疫球蛋白IgG亚型的重组人源化抗人白介素-6（IL-6）受体单克隆抗体。托珠单抗特异性结合可溶性及膜结合的IL-6受体（sIL-6R和mIL-6R），并抑制sIL-6R和mIL-6R介导的信号传导。IL-6是一个多功能细胞因子，由多种类型的细胞产生，其具有局部的旁分泌功能，可以调节全身的生理和病理过程，如诱导分泌免疫球蛋白，激活T细胞，诱导分泌肝脏急性反应蛋白及刺激红细胞生成。IL-6还与一些疾病的发病机理相关，包括炎性疾病、骨质疏松症及肿瘤。
托珠单抗可能会影响宿主抵抗感染和恶性肿瘤的能力。IL-6受体抑制作用在恶性肿瘤发生中所起的作用还不清楚。
毒理研究
安全性药理学、重复给药毒性和遗传毒性等常规临床前研究数据显示，托珠单抗对人体没有特殊危害。
重复给药毒性
在食蟹猴进行的毒性试验结果表明，无论是最大给药剂量达50mg/kg/天、多次静脉给药4周，还是最大给药剂量达00mg/kg/周、多次静脉给药6个月，托珠单抗均可良好耐受。临床病理学研究或组织病理学评价未见明显异常。对比动物试验中的谷浓度与临床试验中测定的最大浓度可以发现，这些猴试验中的托珠单抗全身稳态暴露比人最大暴露高8~0倍。
致癌性
关于托珠单抗致癌性的研究尚未进行。现有的临床前数据显示，多效细胞因子IL-6可以导致多种类型的肿瘤恶化及阻止其自然调亡。这些数据并没有表明托珠单抗治疗与肿瘤发生和发展有相关危险性。因此，在为期6个月的食蟹猴毒理研究及IL-6基因敲除鼠所致IL-6缺乏的研究中，均未发现托珠单抗致恶性增殖发生。
致突变性
关于托珠单抗在原核及真核细胞的标准遗传毒性研究均为阴性。
生殖损害
临床前研究数据未显示接受托珠单抗类似物治疗对生殖系统有影响。在食蟹猴的长期毒理研究中未见对内分泌器官及生殖系统的影响，在研究IL-6缺乏的雌性和雄性小鼠时也未见对生殖能力有影响。
致畸性
在食蟹猴怀孕早期静脉注射托珠单抗，未发现直接或间接的对孕猴及胚胎发育的损害。
其它
食蟹猴的胚胎毒理研究显示，在接受50mg/kg/日高剂量的托珠单抗时，与安慰剂及其它低剂量组比较，其发生流产/胚胎停育的危险性略有增加，全身累计暴露量较高（大于人类暴露量的00倍）。但对于人工饲养的食蟹猴，该流产率仍在白癜风范围内，个别流产/胎死病例未一致显示出与托珠单抗给药剂量或持续时间有关。尽管IL-6不被视为对胚胎发育及控制母体与胎儿之间免疫反应的关键因子，但仍不能排除托珠单抗与其的相关性。
已发现鼠源性托珠单抗类似物可转移到泌乳小鼠的乳汁中。
使用鼠源类似物对幼鼠没有毒性作用。特别是对骨骼生长、免疫功能和性成熟没有损害。
动物药代动力学
大鼠和猴单次给药试验结果显示托珠单抗的清除率低，半衰期长（约6~9天）及分布容积低，提示托珠单抗的组织转移性低。与在人体中一样，托珠单抗在食蟹猴中呈非线性药代动力学特征；而在大鼠呈线性药代动力学特征。在猴每周重复给药试验中，第5次或第6次给药后达到稳态。
分布试验显示在各特定组织中均无药物蓄积，最高浓度放射活性见于猴的肾上腺、肺、肾、肝和托珠单抗的目标组织，如滑膜、骨髓和脾。推测托珠单抗经内源蛋白通路分解代谢，因此大部分放射标记的托珠单抗以低分子物质经尿排泄。
托珠单抗的药代动力学来自于对包括名接受4mg/kg和8mg/kg托珠单抗滴注一小时，每4周一次直至4周时的RA患者数据库的群体药代动力学分析结果。
托珠单抗的药代动力学参数不随时间而改变。在每4周给予托珠单抗4mg/kg和8mg/kg的AUC和Cmin呈超剂量成比例增加，最大浓度（Cmax）随剂量成比例增加。稳态时，预测8mg/kg组的AUC和Cmin分别比4mg/kg组高.7和6.5倍。
下列参数来自于每4周一次8mg/kg托珠单抗的数据。稳态AUC、Cmin、Cmax的预测平均值（±SD）分别是35±h·μg/ml、9.74±0.5μg/ml、83±85.6μg/ml。AUC和Cmax的蓄积率低，分别为.和.06。而Cmin的蓄积率较高，达到.35，可能是由于在低浓度时其清除方式为非线性清除。在初次用药后及8周和0周后，Cmax、AUC和Cmin分别达到稳态。随着体重的增加，托珠单抗AUC、Cmin和Cmax也相应增加。在体重≥00kg的患者中，托珠单抗稳态AUC、Cmin和Cmax的预测平均值(±SD)分别为5±mcg?h/ml、9.0±.0mcg/ml和69±57mcg/ml，高于患者人群的平均暴露量。因此对于体重300kg的患者，不建议每次滴注托珠单抗的剂量超过mg(见部分)。
以下参数来自于每4周给予一次托珠单抗4mg/kg的数据。托珠单抗稳态AUC、Cmin和Cmax的预测平均值(±SD)分别为3±5·μgh/ml、.49±.3mg/ml和88.3±4.4μg/ml；AUC和Cmax的蓄积率较小，分别为.和.0；Cmin的蓄积率（.96）较高。在第一次使用托珠单抗治疗后，Cmax和AUC即可达到稳态，在治疗6周后，Cmin可达到稳态。
分布
在接受托珠单抗静脉注射后，托珠单抗通过血液循环进行双相清除。在类风湿关节炎患者中，托珠单抗中央室分布容积为3.5L，外周分布容积为.9L，故稳态分布容积为6.4L。
清除
托珠单抗的总清除率呈浓度依赖性，包括线性和非线性清除。采用群体药代动力学分析估测的线性清除率为.5mL/h。而在低托珠单抗浓度时，浓度依赖的非线性清除发挥了主要作用。一旦非线性清除通路达到饱和，在高托珠单抗浓度时，清除的主要表现为线性清除。
托珠单抗在类风湿关节炎患者的t/呈浓度依赖性，稳态下RA患者每4周一次给药的浓度依赖性表观t/在4mg/kg剂量组为天，8mg/kg剂量组为3天。
特殊人群的药代动力学
肝功能损伤
目前还没有正式的关于托珠单抗对肝功能损伤患者的药代动力学的研究。
肾功能损伤
目前还没有正式的关于托珠单抗对肾功能损伤患者的药代动力学的研究。
在类风湿关节炎群体药代动力学分析中的大部分患者肾功能正常或有轻微肾功能损伤。轻微肾功能损伤（Cockcroft-Gault方程计算的肌酐清除率＜80ml/min并≥50ml/min）不会影响托珠单抗的药代动力学特性。在轻度肾功能损伤患者中无需剂量调整。
其它特殊人群
在成年类风湿关节炎患者中进行的群体药代动力学分析显示，年龄、性别和人种对托珠单抗的药代动力学无影响，因此无需剂量调整。
外包装上标识的有效期后不能使用本品。
玻璃瓶：保存在℃~8℃之间，不能冷冻。避光保存。
玻璃瓶装
80mg/4ml/瓶：瓶/盒，4瓶/盒
30个月
公司名称：RochePharma(Schweiz)Ltd.
