溃疡性结肠炎合并癌变的早期诊治策略
2019-2-2 来源：不详 浏览次数：次溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis，UC）是一种以黏膜炎症为主的慢性炎症性肠病，随着病情的发展，其可以癌变成结直肠癌（colorectalcancer，CRC），称之为结肠炎相关性结直肠癌（colitis-associatedcolorectalcancer，CAC）或UC-CRC，CAC约占CRC的1%；UC-CRC与传统散发的CRC不完全相同，前者是经炎症-异型增生-腺癌途径，而后者则为腺瘤-腺癌模式。有关UC-CRC病因方面主要涉及慢性炎症刺激和肠道菌群的变化等，其癌变的分子机制途径主要与TNF-α依赖的NF-κB途径的激活，IL-6和IL-11依赖的STAT3途径激活，肠道菌群失调等因素导致免疫功能调节异常有关。本文仅就UC合并癌变的早期监测和预防策略作一简要介绍。
1．UC的癌变风险及临床特征
UC反复发作致肠道慢性炎症的环境与CRC的发生明显相关，由于UC多发生在青壮年人群，因此，UC-CRC也相对多见于年轻患者；但UC-CRC发生是一个慢性过程，其发生率与UC的病程和严重程度有关。UC-CRC发病率是散发性CRC的4倍～10倍，平均年龄20岁左右，男性相对多见。UC-CRC的预后较无UC病史的CRC差，而且UC-CRC得到诊断时常为进展期，因此认识UC-CRC患者的危险因素及随访监测十分重要。
2．风险因素
2.1年龄
研究发现UC初发年龄是CRC的独立危险因素。Jess等的队列研究显示，UC-CRC的发病风险与UC发病年龄明显相关，在儿童或青少年（0岁～19岁），风险最高（RR=43.8；95%CI：27.2~70.7），而20岁～39岁年龄段为2.65（95%CI：1.97~3.56），而老年患者（60岁～79岁）的患癌风险最低（RR=0.76；95%CI：0.62~0.92）。但也有研究报道，UC-CRC患癌风险没有如此高，儿童或青少年UC（0岁~19岁）病程25年的CRC风险为1.64%（95%CI：0.25%~3.00%），20岁~39岁年龄段为0.80%（95%CI：0.39%~1.20%），而二年龄段相应匹配25年对照组则分别为0.05%（95%CI：0.03%~0.07%）和0.47%（95%CI：0.43%~0.50%）。而基于人群的荟萃分析数据也显示，标准化的CRC发病率在发病年龄小于30岁IBD患者中是发病年龄大于30岁患者的4倍。
2.2疾病严重程度和病程
UC-CRC发病风险与病变范围相关，全结肠炎风险最高，左半结肠炎为中度风险，而直肠炎和乙状结肠炎风险较小。全结肠炎患者患癌风险是普通人群的15倍，是左半结肠炎患者的2.8倍。
其次，UC疾病活动程度也与CRC发病有关，研究显示内镜评分（OR=2.5，P=0.）和病理评分（OR=5.1，P0.）均与CRC风险相关。炎症活动可增加氧自由基，产生致癌物质及导致DNA损伤等，促进CRC的发生。
另外，UC病程也与CRC发病明显相关，8年~10年后癌变率明显增加，UC病程10年癌变率约2%，20年可达8%，而30年可高达18%。中国的初步研究结果显示，UC-CRC的10年、20年、30年累及发病率分别为1.15%、3.56%和14.36%。病程越长者癌变率越高，因此，美国胃肠病学会和英国胃肠病学会均建议UC病史8年~10年后进行CRC筛查。
2.3原发性硬化性胆管炎（primarysclerosingcholangitis，PSC）
约3%~8%的UC患者合并有PSC，合并PSC的UC患者CAC的发生率比其他患者增高。病程10年患者发病率9%，20年31%，25年者可高达50%，而仅有UC的患者发病率分别为2%、5%和10%。另一项荟萃分析结果显示，UC-PSC患者CRC发病风险为21%，而仅有UC的患者CRC发病风险为4%。UC-PSC患者罹患CRC时发病年龄较早，肿瘤部位多见于近端结肠，约74%的病变位于右半结肠，而且进展快，预后差。
2.4遗传因素
一级亲属中有散发性CRC患者，该UC患者的癌变危险就增加1倍。若该亲属CRC发生年龄在50岁以前，则UC患者的癌变危险增高9倍（RR=9.2；95%CI:3.7~23）。
3．监测和预防策略
3.1监测
UC-CRC及其癌前病变监测主要依赖内镜检查。对UC患者全结肠镜筛查的主要目的是尽早发现肠黏膜内上皮内瘤变（异型增生）及其相关病灶，这是目前最有效的方法。在结肠镜筛查时尽量多段、多点活检以提高检出率，为提高识别率和达到准确活检可借助于染色内镜、放大内镜、共聚内镜等技术。
目前国际上已有许多国家的专业学会（包括AGA,BSG,ASGE等）均对UC-CRC的监测制定了临床指南，其主要内容包括：（1）结肠镜监测应在疾病缓解期进行；（2）监测应在UC发病8年~10年后开始；（3）每1年～2年进行1次结肠镜检查；（4）对于合并PSC的UC患者，在诊断PSC后的每年均要进行结肠镜检查；（5）每隔10cm进行随机4象限活检；（6）如果检测到异型增生病变，应两位以上病理科医师会诊。
欧洲的年指南中将CAC的发生分为低、中、高3个危险度，依据风险高低对UC患者采用针对性筛查方案，低危险度人群每5年、中危险度人群每3年、高危险度人群每年行全结肠镜检查。
3.2预防
UC-CRC的预防主要是控制UC的病情发展，如果病情反复发作，内科治疗不能较好的控制肠道炎症，可行全结肠切除术，这样可以避免演变成CRC。
其次，一些药物具有预防CRC的作用（即化学预防），这类药物主要包括5-ASA，熊去氧胆酸和NSAIDs药物，叶酸和硫唑嘌呤等。
3.2.15-ASA及其他NSAIDs
5-氨基水杨酸已被认为是UC-CRC的保护因素，长期规律应用5-ASA可以降低结肠癌患病风险，Moody等研究发现，长期应用柳氮磺胺吡啶的UC患者CRC发病率下降10倍。5-ASA预防CRC的发生不仅是抗炎作用如下调COX-2/PGE2表达，而且可以影响肿瘤细胞的多种信号途径，如抑制TNF-α/TGF-β介导的NF-κB途径和抑制β-catenin/Wnt信号通路，激活PPAR-γ，具有抑制增生和促进细胞凋亡等。
3.2.2熊去氧胆酸（ursodeoxycholicacid，UDCA）
UDCA主要用于PSC的治疗，但对于UC-PSC患者，UDCA具有较好的预防异型增生的作用，CRC风险可降低74%；但也报道其作用不明显，因此目前UCDA的确切作用还需要进一步研究。
3.2.3叶酸
有一些研究提示叶酸对CRC具有一定的潜在预防作用，但也有研究显示没有明显收益，但由于叶酸廉价易得，因此小剂量预防CRC的作用值得进一步观察。
3.2.4免疫调节剂
有结肠炎动物模型研究发现，TNF-α具有促肿瘤发生作用；在临床研究中，TNF-α拮抗剂（英夫利西）对预防CRC是一种保护因素。目前，有关TNF-α拮抗剂与UC-CRC的研究相对较少，因此，其确切作用尚需深入研究。
参考文献：于成功,等.溃疡性结肠炎合并癌变的早期诊治策略.医学与哲学.;38(4B):23-26
