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研究背景和目的

多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆性浆细胞恶性肿瘤，约占血液系统肿瘤的10％。根据最新国际骨髓瘤工作组（IMWG）修订的诊断标准，骨髓瘤定义为要求骨髓中至少存在10％的克隆浆细胞或经活检证实的骨或髓外浆细胞瘤，以及任何一种或多种所谓的骨髓瘤事件（即高钙血症，肾功能不全，贫血，常规或晚期影像学检查出的一种或多种溶骨性病变）；此外，新的诊断标准已纳入某些生物标志物，例如克隆性骨髓浆细胞百分比≥60％，受累和不受累血清游离轻链比值≥和1个经MRI检测出的局灶性病灶；然而，除标准定义外，一些患者出现多灶性浆细胞瘤或溶骨性病变，而没有广泛的骨髓受累。这种特殊的临床表现称为大病灶多发性骨髓瘤（MFMM）。有限的关于MFMM的个例报道描述其特征为年轻、存在溶解性病变、骨髓中克隆性浆细胞百分比低以及缺乏典型MM的其他临床特征。在新诊断的多发性骨髓瘤病人中，各个年龄段的患者中均有MFMM的患者存在。目前关于MFMM的数据非常有限，因此本研究的目的是记录新药时代MFMM患者的发病率、诊断和治疗结果等信息。

研究方法

本研究是一项多中心，回顾性研究。MFMM定义：

1）克隆性骨髓浆细胞（BMPC）20％；

2）通过常规和/或高级影像学（包括全身低剂量计算机断层扫描（WBLDCT））或PET/CT或MRI确定的多发性溶骨病变和/或多发浆细胞瘤；

3）无贫血、肾功能不全和高钙血症。

对年1月至年1月之间诊断和治疗的患者进行评估。为了确定MFMM患者的临床和实验室特征以及治疗反应和生存预后，本研究将它们与对照组进行了比较，对照组为症状MM患者但不符合MFMM标准，并且在同一时期诊断和接受相似的治疗方案。

研究结果

MFMM患者特征和对照组的比较

在年至年间，在希腊和以色列中心的MM数据库中登记的例MM患者中，有例（3％）符合MFMM标准；表1列出了MFMM患者与对照组患者之间特征和比较。骨或髓外浆细胞瘤病灶通过CT，PET/CT或MRI进行明确并随访评估。70％的MFMM患者至少有4个溶解性病灶。20/（14％）患者在诊断MM之前，孤立性骨浆细胞瘤（SBP）主要位于胸椎或腰椎（70％）。从SBP到诊断为MFMM的中位时间为70个月（范围：19-92）。在95/（68％）的患者中，诊断时（49/95）或在诊断为MFMM过程中，多个位置发现了骨、软组织或混合浆细胞瘤，且与标准MM相比，发生频率明显更高（p0.05）（表1）；39％的髓外浆细胞瘤位于上呼吸系统，其余分布在淋巴结，皮肤和其他部位。BMPC的中位比例为14％（范围4-19％）；在27％的患者中，BMPC低于10％，但是BMPC10％与10％的患者之间的临床或实验室结果无差异（p0.05）。MFMM的免疫球蛋白升高比例相对较低（53％vs标准MM为93％；p0.）。分别有9％和20％的患者存在异常的乳酸脱氢酶（LDH）和β2微球蛋白（β2Μ）≥3.5mg/L。74％的患者通过荧光原位杂交（FISH）进行细胞遗传学研究，11％的患者具有高风险特征。总体而言，MFMM患者的不良预后参数（即高LDH，高龄，高β2M，高风险细胞遗传学）较对照组患者少（p0.05）（表1）。

表1患者特征：MFMMvs经典性MM

治疗方案，治疗反应和治疗结果

在90％的患者接受了含新药的诱导方案。研究组和对照组之间接受新药治疗的患者百分比没有差异（两组均为90％；p0.05）；47％的MFMM患者一线进行了自体干细胞移植（ASCT），13％患者在第一次复发时进行。与对照组相比，一线接受ASCT的MFMM患者数量显著更高（46％vs23％；p0.）。两组在客观缓解率、CR率及PR率方面均没有差异。但MFMM组≥VGPR的比例更高（分别为69％和58％；p0.）。BMPCs10％的患者与BMPCs10％的患者之间的反应率没有差异（p0.05）。5％的MFMM患者早期死亡（12个月），而对照组为16％（p=0.）；接受二线治疗的比例两组无差异。复发时接受新药联合方案的比例两组无差异。两组之间的早期复发（12个月）比例没有差异。MFMM组PFS和OS分别为46个月（95％CI：40-52）和个月（95％CI：79-），与同期接受类似疗法的典型MM患者相比均显著更长（p0.）（图1a，1b）。在调整了其他重要的预后因素（例如年龄，LDH和ISS）后，MFMM患者的中位OS长于标准MM患者，死亡率降低了37％；BMPC10％的MFMM患者与10％的MFMM患者之间，PFS或OS均无差异（p0.05）。在单因素分析中年龄65岁、早期疾病（ISS1，R-ISS1）、基于蛋白酶体抑制剂（PI）的一线治疗方案、ASCT和标准风险细胞遗传学等特性是影响MFMM患者OS的预后因素。年之前和之后诊断并未被证明是OS的重要预后因素。具有完整数据的患者纳入到多变量分析中（n=）；基于PI的疗法是OS的唯一独立预测因子（HR：3.9；p0.）（表2）。一线接受基于PI疗法的患者未达到中位OS，相比之下，接受其他药物治疗的患者则为89个月（95％CI：40-）。5年OS分别为89％vs55％（p0.）（图2）。

表2MFMM患者OS的Cox回归分析

图1MM和MFMM的PFS（a）和OS(b)比较

图2蛋白酶体抑制剂与其他疗法OS比较

研究结论

总之，尽管该回顾性研究存在部分局限性，但这可能是目前关于MFMM的最大样本研究，MFMM代表了少部分MM群体，其特征是在诊断或诊断过程中出现的有限骨髓浸润，广泛的骨损伤和频繁出现的浆细胞瘤。如前所述，MFMM不仅局限于年轻患者，还包括相当一部分老年患者。它的疾病生物学和临床过程与标准MM不同；与经典的MM患者相比，MFMM具有更少的不良预后特征，并且在接受新药疗法（尤其是蛋白酶体抑制剂）治疗时可实现高质量的应答反应和生存的延长。现代影像学将有助于更准确地识别MFMM患者，从而使治疗的选择多样化。

编者按

大病灶多发性骨髓瘤（MFMM）是一种不同于典型多发性骨髓瘤的特殊亚型，主要表现为多发的骨或软组织浆细胞瘤病灶，但无其他CRAB症状。因其比例偏低，临床特征及治疗反应如何报道较少。本研究回顾分析了例MFMM患者，对其临床特征、新药时代的治疗反应进行了总结，对于临床医生更好地了解此类患者的特点和治疗选择非常有帮助。

编译及审校组成员

参考文献：

Katodritou,E.,etal.Real‐worldDataonIncidence,ClinicalCharacteristicsandOut