病理常识急性淋巴细胞白血病发病与治疗

?急性淋巴细胞白血病(acutelymphoblasticleukemia,ALL)是一种起源于B系或T系淋巴祖细胞的肿瘤性疾病，原始细胞在骨髓异常增生和聚集并抑制正常造血，导致贫血，血小板减少和中性粒细胞减少;原始细胞也可侵及髓外组织，如脑膜、性腺，胸腺、肝、脾，或淋巴结等，引起相应病变。

1症状体征

2容易混淆的疾病

3用药治疗

4饮食保健

5预防护理

6病理病因

7疾病诊断

8检查方法

9并发症

10预后

11发病机制

1症状体征

成人ALL大多为急性起病，以发热，出血，进行性贫血及骨关节疼痛等为首发症状，也有一部分患者起病较缓慢，ALL患者出现症状至确诊的时间通常只持续数周。

1.发热发热是白血病最常见的症状之一，据统计66%白血病患者的发热与感染有关，尤其是那些体温在39～41℃的患者，由于肿瘤细胞在骨髓中的聚积，正常的造血功能受到抑制，患者出现中性粒细胞减少甚至缺乏，加上自身免疫功能减退，极易出现各种感染，感染部位以咽部，上呼吸道，肺部，肠道及尿路多见，有的患者未见局部症状，就已可能发生败血症，常见的感染病原菌有金葡菌，绿脓杆菌，肺炎杆菌，大肠杆菌，粪球菌等，化疗，泼尼松(强的松)以及广谱抗生素药物的应用使患者易患真菌感染，常见为白色念珠菌，曲霉菌及毛霉菌，主要侵犯呼吸系统，在疾病晚期还易招致病毒感染及结核感染，如果体温仅在38℃左右，要考虑患者本身肿瘤性发热。

2.出血多数病例有不同程度的出血症状，部位可遍及全身，以牙龈出血，鼻出血，皮肤淤点或淤斑以及女性月经过多为常见症状，视网膜出血可致视力减退或失明，颅内出血可致头痛，恶心，呕吐，瞳孔不等大，甚至昏迷，死亡，引起出血的原因有血小板数量的减少，血小板功能异常，血浆凝血因子减少和肿瘤细胞对毛细血管壁的浸润等。

3.贫血发病开始即有不同程度的贫血，一般Hb下降到g/L以下，红细胞也呈比例下降，贫血多为正细胞正色素性，贫血常随疾病的进展而加重，出现头晕，头痛，心悸，耳鸣，胸闷，听力及视力减退，贫血的原因是多方面的，正常红细胞的增殖被白血病细胞增殖所替代或者受到优势生长的白血病细胞的抑制，此外，无效造血，红细胞寿命缩短，以及不同程度的多部位出血，也是导致贫血的原因。

4.骨及关节疼痛约80%ALL息者可出现骨和关节疼痛，常见为胸骨局部的压痛，自发性胸骨疼痛并不多见，压痛的原因与骨髓腔内白细胞的增多以及骨膜的白血病细胞浸润有关，有的患者出现游走性关节疼痛，包括肘关节，膝关节，下颌关节等，可伴有活动障碍，而无红肿，以酸痛，隐痛较常见，易与急性风湿性关节炎相混淆，X线拍片可见骨髓有稀疏层，骨髓腔扩大以及白细胞浸润引起的骨质破坏。

5.淋巴结，肝大和脾大75%的急性淋巴细胞白血病患者可出现淋巴结肿大，多数为全身淋巴结肿大，少数表现为局部淋巴结肿大，肝肿大约占75%，脾肿大约占85%。

6.神经系统表现由白血病细胞直接浸润所致，临床检查及尸检，CNS白血病合计的发病率在急性淋巴细胞白血病为74%，而急性非淋巴细胞白血病为27%，CNS白血病的初发灶在软脑膜，脑膜上的白血病细胞积聚可导致脑脊液循环的阻碍引起颅压增高，如果大量细胞浸润至颅底脑神经孔部位，可以压迫脑神经，颅内压升高及脑神经的损害引起视盘水肿及脑神经麻痹，CNS白血病的颅内压增高，主要表现为恶心，头痛，心率减慢，视力模糊及脑神经麻痹等症状，此外尚可呈现癫痫，共济失调，昏迷，脑膜刺激征，偏瘫及全瘫等。

7.生殖系统女性患者子宫和卵巢也可有白血病细胞浸润，表现为阴道出血，盆腔包块和月经不调等，男性睾丸浸润可出现肿大，性欲减退。

8.呼吸系统肺部可出现不同程度的白血病细胞浸润，多见于复发难治患者，表现为支气管浸润，粟粒样肺部病变及胸腔积液等，少数患者可以胸腔积液为首发表现。

9.其他半数患者可以出现体重减轻，多汗，大量白血病细胞破坏可致高尿酸血症，出现尿酸性肾病，治疗过程中还易出现水，电解质和酸碱平衡紊乱，少数骨剧痛是由骨髓坏死引起的。

根据临床表现，外周血象，骨髓形态学检查以及细胞化学免疫学，细胞遗传学及分子生物学，急性淋巴细胞白血病即可诊断，ALL的形态学分型诊断标准如下：

1.国内诊断标准年9月在江苏苏州市召开的全国白血病分类分型经验交流讨论会，对急性淋巴细胞白血病(ALL)的分型标准提出如下建议：

第一型(L1)：原始和幼稚淋巴细胞以小细胞(直径12μm)为主，核圆形，偶有凹陷与折叠，染色质较粗，结构较一致，核仁少而小，不清楚，胞质少，轻或中度嗜碱，过氧化物酶或苏丹黑染色阳性的原始细胞一般不超过3%。

第二型(L2)：原始和幼稚细胞以大细胞(直径可大于正常小淋巴细胞2倍以上，12μm)为主，核形不规则，凹陷和折叠可见，染色质较疏松，结构较不一致，核仁较清楚，一个或多个;胞质量常较多，轻或中度嗜碱，有些细胞深染。

第三型(L3)：似Burkitt型，原始和幼稚淋巴细胞大小较一致，以大细胞为主，核型较规则，染色质呈均匀细点状，核仁明显，一个或多个，呈小泡状;胞质量较多，深蓝色，空泡常明显，呈蜂窝状。

2.国外诊断标准法国，美国，英国(FAB)协作组于年用Romanowsky染色法观察血片和骨髓涂片，根据细胞大小，核浆比例，核仁大小及数目，细胞浆嗜碱程度等，辅以细胞化学染色对急性淋巴细胞白血病各亚型细胞特征列表如下(表8)。

根据WHO最新分类中认为≥20%即可诊断，免疫学分型可以根据白血病细胞分化抗原表达的不同将ALL分为不同亚型，为99%的ALL病人提供更精确的诊断，细胞遗传学分类与其他方法相比，提供了与疾病更为相关的生物学特征，使分型又进CNS-L的诊断标准规定如下：

①有CNS-L症状和体征，尤其是颅内压增高的症状和体征;

②有脑脊液(CSF)改变：压力增高mmH2O;白细胞0.01×/L;蛋白mg/L;或潘氏试验阳性;涂片见到白血病细胞。

2容易混淆的疾病

1.最多见的是ALL和AML的鉴别除了细胞形态学和细胞化学染色外，对于诊断困难的病例还可以利用免疫分型、检测T细胞表面抗原及基因分子生物学检查进行鉴别。一些非随机的细胞遗传学异常也是ALL特征，而对于起源不同的慢性淋巴细胞白血病、幼淋巴细胞白血病及毛细胞白血病，其鉴别主要依赖不同的临床特点和细胞形态学，而对于淋巴瘤白血病期的患者在诊断时常难以与ALL区分开，但由于其在治疗上与ALL相似，故临床上一般无进行精确鉴别的必要。

2.ALL和再生障碍性贫血通过骨穿和骨髓活检绝大多数极易鉴别但对于少见的低增生性ALL，尤其是全血细胞减少，骨髓增生不良，而原始细胞比例又较低时，其鉴别诊断较为困难。早年有学者提出，对于此类患者可考虑先用糖皮质激素治疗，如果患者在数月之内出现迅速的细胞恢复，则ALL的可能性较大。在诊断技术已臻完善的今天，这种鉴别方法似已无必要。

3.一些非造血系统的小圆细胞恶性肿瘤当有发生骨髓侵犯时可表现出类似ALL的临床表现和实验室特征，如儿童常见的神经母细胞瘤或横纹肌肉瘤以及成人常见的尤文肉瘤或小细胞肺癌。在这些情况下如果能找到原发病，诊断并不困难，而对于那些没有原发病症的患者，则需对肿瘤细胞的免疫表型和基因重排进行检测从而为诊断提供依据。

4.有一些良性经过的感染性疾病由于患者亦可能出现发热、淋巴结肿大、脾大、血细胞减少及外周血出现异型淋巴细胞，因而需与ALL鉴别，如传染性单核细胞增多症，该病患者以发热、浅表淋巴结肿大、外周血中出现异常淋巴细胞为主要特征。骨髓象是鉴别的重要检查，ALL患者含大量的白血病细胞，血清嗜异性凝集试验阴性，病程呈进行性恶化经过。有时传染性单核细胞增多症与ALL可共存。ALL出现关节症状、发热伴贫血时也应与类风湿关节炎或系统性红斑狼疮等鉴别。[1]

3用药治疗

ALL与AML治疗原则相同，也分为诱导缓解和缓解后治疗两个阶段，同时更强调CNS-L的防治，ALL是一种具有多种亚型的异质性疾病，应根据不同亚型给予不同治疗，通常，儿童ALL病人被分为低危，标危和高危组，成人病人具有或标危或高危特征，惟一的例外是B-ALL，需要特殊治疗方案，许多医学中心认为婴儿ALL是特殊亚型，与儿童治疗不同。

1.诱导缓解与AML一样，ALL患者治疗的首要目的也是诱导完全缓解(CR)，恢复正常造血，“分子学”或“免疫学”缓解的概念(白血病细胞少于1/万)正在替代传统的仅仅依靠原始细胞形态学标准的缓解概念，长春新碱(VCR)，糖皮质激素，门冬酰胺酶(左旋门冬酰胺酶，L-ASP)和一种蒽环类药物在目前大多数研究中是诱导缓解的基本治疗，随着化疗以及支持治疗的改进，儿童AALL的CR率可达97%～99%，成人达70%～90%，儿童ALL中，VP方案(每周1次长春新碱及每天1次泼尼松(强的松))CR率可达80%～90%，当加入门冬酰胺酶和一种蒽环类药物，CR率可达95%，并且更有意义的是长期生存有明显改善，VP方案成人CR率为36%～67%，一般缓解时间仅有3～7月，与某些儿童ALL亚型不同，成人ALL需要加入一种蒽环类药物，CR率可增加到70%～85%，并且没有增加毒性，平均缓解时间延长，L-ASP在成人研究中没有改善CR率，但有改善无病生存(DFS)的趋势，泼尼松(强的松)是最常用的糖皮质激素，地塞米松(Dex)具有较强的脑脊液穿透能力和长半衰期，用于诱导和维持治疗，在儿童ALL中对控制全身和门冬酰胺酶较泼尼松效果好，不同蒽环类药物中柔红霉素(DNR)，多柔比星(阿霉素)，米托蒽醌(Mit)并未证明哪种药物更具优越性，但柔红霉素应用最普遍，表9总结了近年来一些研究中心的诱导缓解及强化维持治疗方案及结果。

理论上讲，更强的诱导缓解治疗所致的更快，更完全白血病负荷减少可以防止耐药细胞产生，有学者通过采用更多种药物进行强烈诱导，作为提高CR的一种方法。

2.支持治疗ALL患者在确诊时，往往多伴有感染，出血，高尿酸血症等一系列合并症，在化疗进行之前应进行积极有效的治疗。

(1)抗感染：感染是多数ALL患者治疗中的主要问题，由于ALL患者在诊断时多伴有粒细胞缺乏，加之患者本身免疫功能缺陷或黏膜损害，极易合并感染，如果化疗之前不加以控制，化疗后可因骨髓抑制及免疫功能进一步下降而导致感染的扩散和加重，甚至导致患者的早期死亡，对于严重感染的病人，在其各种病原培养结果出来之前，应给予经验性的抗感染治疗，同时要注意预防其他条件致病菌的感染，对于体液免疫功能降低的患者，可静脉输注大剂量人血丙种球蛋白。

(2)止血：对于出血严重的患者，除了要







































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