2016意大利骨质疏松症诊断及防治指南

骨质疏松已成为重大的公共健康问题。近来，意大利骨质疏松、骨矿物质代谢和骨疾病协会（SIOMMMS）重新修订了原发性和继发性骨质疏松症诊断、风险评估、预防和治疗指南，该指南于年在线发表于Reumatismo杂志上。本文对其中的预防和治疗部分进行编译整理，内容如下。骨质疏松症管理：非药物干预包括非药物干预（饮食、体育运动、饮食摄入足够的钙）或校正可变危险因素（吸烟、酒精滥用、摔倒的环境危险因素），适用于所有患者。1营养素（1）钙摄入推荐的膳食钙供给量因年龄和特殊疾病不同而有所变化。表1推荐的膳食钙供给量指南推荐尽可能通过饮食增加钙摄入。钙补充剂剂量应当根据膳食缺乏情况进行选择，一般不推荐剂量～mg。单纯钙补充剂可增加摄入不足和绝经5年以上个体的钙含量。钙补充剂有轻微的降低骨折风险的作用，尤其在老年人中。但是，这种抗骨折效应通常都是在与维生素D配合使用时才观察到。使用钙补充剂可能会增加肾结石风险，而通过饮食摄入钙时这种风险降低。由于具有潜在的增加心血管疾病的风险，对于钙补充剂的安全性一直存在争议。因此，推荐通过饮食摄取足够的钙，钙补充剂仅限于饮食无效以及达到每日最大供给量之前使用。（2）维生素D维生素D缺乏在意大利的发生率较高，尤其是老年人。通过饮食仅能满足20%的维生素D需求量。维生素D由人体皮肤通过紫外线照射合成，随着年龄的增长，合成量变少。因此，通常都需要维生素D补充剂，特别是老年人。摄入足够的钙配合维生素D补充剂一起使用可有效减少维生素D缺乏，甚至是在初级预防中也有作用。维生素D对骨密度的影响不大，与维生素D缺乏的严重性成正比，而且仅在髋骨部位观察到。维生素D的抗骨折效应较弱，可对抗髋骨和非椎体骨折，但是对于椎体骨折没有作用。抗骨折作用与摔倒风险降低有关。每日补充维生素D最符合生理特点。而每周或每个月补充等量的维生素D也是合理的，这有助于增加患者对治疗的顺应性。每次补充维生素D最大剂量不超过,IU。剂量,IU时，骨吸收标志物增加，大剂量补充维生素D,IU会出现骨折和摔倒风险增加的情况。维生素D3优于D2，它可使25(OH)维生素D水平快速达标，有严重吸收不良患者只能采用肌肉注射给药。目前缺乏比较羟基化维生素D代谢产物（骨化二醇、1-α骨化二醇和骨化三醇）与胆钙化醇或维生素D3的研究。羟基化维生素D代谢产物会增加高钙血症和高钙尿症风险，因此测定血清和尿液钙时应排除。目前，羟基化维生素D代谢产物仅用于严重肝损伤或中重度肾损伤、1-α-羟化酶缺乏、严重胃肠道吸收不良或甲状旁腺功能减退患者。考虑到自分泌和旁分泌效应，以及代谢产物潜在的骨骼以外的作用，在摄入足够的胆钙化醇或维生素D3时应当确保其安全性。（3）测定25(OH)维生素D测定25(OH)维生素D水平是反应维生素D水平的最佳生物指标。表2是当前对不同25(OH)维生素D水平的解读。维生素D缺乏的危险因素已经明确，维生素D补充剂的安全治疗范围较宽。由于测定25(OH)维生素D水平的费用相当高，因此不推荐常规筛查25(OH)维生素D，仅限于疑是病例或患有能增加高钙血症风险并发症患者。当维生素D推荐给药剂量4IU/天时，也不需要测定25(OH)维生素D水平。在可疑病例中，测定25(OH)维生素D水平也不应当早于4个月。表2对不同25(OH)维生素D水平的解读（4）维生素D补充剂量根据维生素D缺乏的情况来确定，目的在于预防还是治疗来选择剂量。（5）治疗维生素D缺乏和不足治疗维生素D缺乏和不足的目的是短时间内恢复25(OH)维生素D的储备和正常血清水平。数周内总的维生素D给药剂量可能会随着维生素D缺乏的严重程度和患者体重而有所变化。如果不能通过临床评估来确定维生素D是否缺乏或不足，可通过测定血清25(OH)维生素D水平（表3）。纠正25(OH)维生素D缺乏后，继续维持治疗以避免维生素D缺乏或不足复发。根据表3给出的剂量，在1-2个月内分多次给药，即每日剂量0-7IU或每周或每两周相等剂量。表3维生素D缺乏估算的治疗和维持剂量（6）预防维生素D不足目的在于防止维生素D缺乏或不足复发。考虑到维生素D缺乏或不足的危险因素长期存在，因此，一旦纠正维生素D缺乏或不足以后，后期仍应当继续服用维生素D补充剂，采用常规低剂量治疗。表3列出了不同的指示性标准。营养不良、高龄、肠道吸收不良、肥胖或服用特定药物（抗惊厥药或糖皮质激素）的患者可能需要高剂量维生素D。维生素D最佳水平为30ng/mL。一旦达到理想的维生素D水平，后期仍需要继续服用常规剂量的维生素D补充剂。（7）其它营养物蛋白摄入不足的患者可增加蛋白摄取量，有助于减少髋部骨折风险。摄入足够的蛋白对于维持骨骼和肌肉功能具有重要作用，而且也能够减少骨质疏松性骨折后的并发症风险。2体育运动体育运动对于预防骨质疏松症的影响依赖于运动的频率、持续时间、运动强度以及开始运动的年龄。而且，这种影响主要是针对承重骨。年轻女性在竞技性水平下大量的运动可能会导致激素和营养改变，对骨骼是有害的。运动可分为两种类型：1）需氧、冲击或负重运动，如跑步、足球、篮球、排球、棒球、墙球、体操；2）耐力或力量训练（举重、健美、游泳、自行车、静力性运动）。目前，还没有足够的证据证明这些运动可作为骨质疏松症一级和二级预防。对于青春期受试者和年轻成人来说，仅负重运动是有效的。在绝经后妇女中，负重运动可使每年骨量丢失减少1%。鼓励老年人进行适度的体育运动有助于减少摔倒风险及由此引起的骨折。目前运动对骨量的影响证据不足，尽管如此，仍推荐老年人进行少量运动，如每天步行30min，而且尽可能在室外。3减少摔倒风险的措施多数骨折都与摔倒有关，尤其是髋部骨折。摔倒的风险因素包括：运动性残疾、平衡障碍、神经肌肉疾病、视觉损伤、心血管疾病、摔倒病史、药物和认知功能障碍。体育运动能够改善肌肉强度、平衡感和步行能力，从而减少摔倒以及摔倒相关创伤风险。摔倒风险自我评估测试以及预防摔倒建议可起到有良好的作用。例如，减少抗精神病药物的使用与摔倒风险降低有关。老年人摔倒预防措施包括：摄入足够的维生素D，体育运动和家庭生活风险知识培训。4保护装置通过佩戴一些保护装置以减轻对骨骼部位的撞击力也是一种可选择的方法（而非补充措施）。但是对于保护装置是否有益于患者，目前的研究结论互相冲突。因此仅推荐用于经筛选后的患者，即摔倒风险非常高的患者。骨质疏松症管理：药物疗法1干预阈值BMDT评分用于疾病的诊断，T评分-2.5可诊断为骨质疏松症。但是，不能将诊断阈值作为干预阈值。骨折的危险因素很多，不能仅根据骨密度值就开始药物治疗。目前，最常用的评估骨折风险的工具分别为FRAX和DeFRA评分。DeFRA为FRAX改进后的版本，对临床危险因素的评估比FRAX更准确、更全面。而且，DeFRA能够对骨折风险进行分级，可用于选择最合理的疗法。但是，目前也不建议仅根据DeFRA评分就决定开始药物治疗。2双磷酸盐类双磷酸盐类用于治疗局灶性骨病或骨质疏松症，可剂量依赖性减少骨转换，增加骨密度。肠道对双磷酸盐的吸收仅为0.5-5%。目前，欧洲批准的用于治疗骨质疏松症的双磷酸盐类药物包括：羟乙磷酸盐、氯屈膦酸盐、阿屈膦酸盐、利塞膦酸盐、伊班膦酸盐和唑来膦酸盐。羟乙磷酸盐和氯屈膦酸盐：为非氨基双磷酸盐类，能够增加绝经后妇女椎骨BMD和维持股骨颈BMD。口服氯屈膦酸盐mg/天可有效减少临床骨折。在意大利，最常用的给药剂量为每周mg（肌注）。假设氯屈膦酸盐的肠道吸收为2%，则肌肉注射剂量与口服剂量具有同等的抗骨折效应。但是，缺少对比性的研究。为了避免骨矿物化不全，目前羟乙磷酸盐的推荐剂量和使用剂量均较低。鉴于药物费用较低，羟乙磷酸盐和氯屈膦酸盐可作为骨质疏松症一级预防的二线治疗药物。阿屈膦酸盐和利塞膦酸盐：服用3年可分别使椎骨BMD增加10%和6%。大量的证据证明两药均可有效预防椎体和非椎体骨折（包括髋骨骨折），3年内骨折率降低约40-50%。常用给药频率为每天给药，但是根据不同剂型药物同等剂量下均能诱导BMD增加，因此可推测每周或每月的给药方案也会有很好的抗骨折疗效。PPIs与口服双磷酸盐合用可减少双磷酸盐的抗骨折作用。伊班膦酸盐：批准时的给药方案为2.5mg/天，仅能有效减少椎体骨折风险。但是，上市后给药剂量改为mg/月或3mg/3个月（iv.），累积生物利用度为注册剂量的2倍。与2.5mg/天的给药方案相比，新的给药方案可减少非椎体骨折风险。唑来膦酸盐：给药方案5mg/12个月。治疗3年后可有效减少椎体、非椎体和髋部骨折风险。为期9年的扩展研究显示持续治疗可稳定髋部骨密度。另有研究显示，髋部骨折后治疗2周，唑来膦酸盐还可减少新的临床骨折风险，而且还能减低总体死亡率。阿屈膦酸盐、利塞膦酸盐和唑来膦酸盐：也被批准用于治疗男性骨质疏松症。研究表明，在原发性骨质疏松症男性患者中（有或无性腺功能减退），唑来膦酸盐可显著降低椎体骨折风险。奈立膦酸盐：是唯一用于治疗成骨不全症的双磷酸盐类药物。在意大利，奈立膦酸盐也用于治疗痛性营养障碍。3双磷酸盐类的安全性胃肠道耐受性：口服氨基双磷酸盐（氯屈膦酸盐和羟乙磷酸盐）可能会导致食管糜烂。每周和每月给药剂型可提高胃肠道耐受性。肾脏耐受性：双磷酸盐，无论是口服还是静脉给药，都与肾功能风险无关。但是，静脉注射双磷酸盐时应确保摄入足够的液体，推荐剂量和滴注速度应当重视。如果有指征，静注双磷酸盐可用于中度肾功能损伤患者，有必要的话调整给药剂量。但是，静脉注射唑来膦酸盐禁用于肾小球滤过率35ml/min患者。急性期反应：氨基双磷酸盐静脉给药与出现流感样临床症状有关（口服高剂量双磷酸盐也会出现），持续时间1-3天，表现为发热、全身肌肉疼痛和关节痛。这种情况在首次给药后出现较为频繁和严重。当症状较为严重和持续时间较长时，推荐糖皮质激素治疗2-3天。颌骨坏死（ONJ）：治疗恶性肿瘤（骨转移、恶性高钙血症）时，双磷酸盐给药剂量为治疗骨质疏松症时的数十倍，与ONJ风险增加有关。骨髓炎几乎总是与放线菌属感染有关。而在双磷酸盐治疗的骨质疏松症患者中，发生骨髓炎的情况很少，但是涉及到骨暴露的口腔手术时风险增加。管理ONJ的最佳方法在于预防，基本上以风险因素控制为基础。在开始双磷酸盐治疗的骨质疏松症患者中，治疗前不要求对需要拔掉的长脓疮或感染的牙齿部位进行检查。应鼓励患者同普通人一样保持常规口腔卫生，特别是口腔不太卫生时。如果需要进行牙科手术，应等到牙病消退后才能开始双磷酸盐治疗。或者，手术可在治疗的前6个月内进行。采用双磷酸盐治疗骨质疏松症不足3年且没有个人危险因素（糖尿病、免疫抑制、糖皮质激素、吸烟和饮酒）的患者，ONJ风险与牙科手术的相关性极低，不需要专门的预防措施。双磷酸盐治疗3年以上患者，推荐常规进行专业口腔卫生维护。如果需要进行口腔手术（如拔牙），大多数的指南都推荐停止双膦酸盐治疗3个月，待手术创口愈合后再开始治疗。虽然没有证据证明这样做能减少ONJ的风险，主要是出于考虑到双膦酸盐的效应持续时间较长。而且，短时内停止服用双膦酸盐并不影响它治疗骨质疏松症的疗效。最近，一些学者提出拔牙后暂停双膦酸盐治疗，直到拔牙部位的粘膜愈合。牙科医生和处方双膦酸盐的医生应当同意延长中断治疗时间。在进行侵袭性牙科手术的患者中，特别是存在个人危险因素时，建议采用适当的抗生素预防（阿莫西林，也可以联合一些甲硝唑，于手术前开始治疗2-5天，一直使用到粘膜愈合）。预防性使用抗生素应当用于关闭拔牙部位需要粘骨膜瓣的牙科手术。双膦酸盐治疗期间对于牙种植手术没有禁忌。种植体周围炎是种植手术潜在的并发症，在双膦酸盐治疗期间可能会增加ONJ风险。因此，患者坚持严格的口腔卫生非常重要。非典型股骨粗隆下骨折：双磷酸盐治疗多年患者会出现非典型股骨粗隆下骨折，从未服用药物的患者也会出现。这种应力性骨折应当符合非典型骨折的严格分类标准。这类骨折的发生率较低（3.2-50例/,人年），但是与治疗周期有明显的相关性。使用双磷酸盐预防脆性骨折的临床获益明显大于风险。为了减小患者的粗隆下骨折风险，可考虑如下方法：1）评估风险-获益比后可考虑一段时间的休药期；2）校正和监测非典型骨折的其它风险因素（长期使用糖皮质激素、维生素D缺乏、长期使用PPIs、骨病而非骨质疏松症）。4治疗周期双磷酸盐治疗骨质疏松症的最佳治疗周期目前还没有确定。唑来膦酸盐和阿屈膦酸盐对BMD和骨转换的影响在停药后仍持续数月。需要继续治疗时应当对每个患者进行周期性再评估，考虑获益和潜在的治疗风险，特别是治疗5年后或更长时间。建议双膦酸盐治疗5年以上且骨折风险低的患者停止药物治疗14-24个月，高危骨折风险患者（如髋骨T评分2.5或曾有椎体骨折而且髋骨T-评分-2。）继续治疗10年以上（目前最长的治疗周期）。5地舒单抗地舒单抗为一人源化的单克隆抗体，能够阻断RANKL与其受体RANK的结合，从而抑制破骨细胞的募集、成熟和存活。皮下注射地舒单抗可完全抑制破骨细胞骨吸收，继而抑制骨形成。因此，同双膦酸盐类一样，地舒单抗也是一类抗吸收药物。两类药物的区别为：1）地舒单抗从血浆清除后，药效立即消失。因此，仍处于骨折高危风险的患者如果中断治疗，开始新的治疗方法时应当考虑防止骨量丢失快速出现；2）地舒单抗对骨结构的影响始终不变，不随骨转换情况变化，对皮质骨有较强的药理学作用。因此，与强效的双磷酸盐比较时，BMD增加程度比较大，特别是皮质骨结构；3）地舒单抗长期治疗与BMD持续性增加有关，而其它抗吸收药物一般于治疗3-4年后BMD趋于稳定，特别是皮质骨结构。地舒单抗给药剂量60mg，皮下注射，每6个月一次，该剂量可确保骨转换被完全抑制。研究证明，地舒单抗可有效对抗绝经后妇女椎体骨折、髋骨骨折和非椎体骨折。此外，在骨折风险增加的男性、芳香酶抑制剂治疗的乳腺癌妇女和去势治疗的前列腺癌男性患者中，地舒单抗也显示出较好的疗效。地舒单抗联合特立帕肽或特立帕肽随后地舒单抗治疗严重骨质疏松症患者可观察到骨密度明显增加。临床研究显示地舒单抗没有明显的副反应。地舒单抗治疗可能会导致低钙血症，因此，在治疗开始前应该校正低钙血症潜在的风险因素。地舒单抗也会导致ONJ，但是发生率较低，可能与抑制骨转换有关。因此，地舒单抗也可能会导致非典型股骨骨折。在临床试验中也观察到地舒单抗治疗患者感染发病率呈明显升高的趋势，主要为皮肤感染。虽然EMA和FDA认为这不是非常重要，仍有必要进行持续性风险评估。6特立帕肽每日皮下注射PTH及其活性成分特立帕肽均能刺激骨形成和吸收，其中以骨形成的影响为主，一般于治疗前12个月时效应最为明显。与双膦酸盐治疗患者（仅骨小梁BMD增加）比较，特立帕肽治疗18个月椎骨BMD显著增加10%。同时，特立帕肽也能够改善皮质骨密度。特立帕肽治疗可有效减少椎体骨折和非椎体骨折，抑制率分别为65%和53%。停止治疗后可观察到BMD迅速降低。因此，建议停药后快速采取新的治疗方法。特立帕肽与其它药物联合使用（如唑来膦酸盐和地舒单抗）可更有效增加BMD。因此，在极高危患者中可考虑联合用药，如多椎体骨折或股骨骨折患者。特立帕肽也被批准用于治疗糖皮质激素诱导的骨质疏松症。由于药物费用较高，特立帕肽仅作为骨折风险增加或对抗吸收药物无应答的严重骨质疏松症患者的二级预防。特立帕肽治疗与轻度不良反应事件（恶心、下肢痉挛）和高钙血症发生率升高有关（一般无症状）。特立帕肽总的治疗周期不能超过24个月（每天给药），而且患者不能重复使用。7雷奈酸锶雷奈酸锶的活性成分为锶。临床研究表明，雷奈酸锶可有效减少绝经后骨质疏松症妇女椎体、非椎体和髋部骨折。雷奈酸锶治疗与肠运动模式轻微改变和血栓事件风险增加有关，尤其是在老年患者中。患有静脉血栓或静脉血栓史患者以及暂时性和永久性固定术患者禁用雷奈酸锶。而且，年龄超过80岁以上处于VTE风险的患者需要继续使用雷奈酸锶时应当对患者重新评估。雷奈酸锶治疗也与心肌梗死风险增高有关。因此，该药禁用于已确定的、目前或过去患有缺血性心脏病、外周动脉疾病和/或脑血管疾病和未控制高血压患者。雷奈酸锶也会导致严重过敏性皮肤反应，有时伴有可能危及生命的全身症状（药疹伴嗜酸性细胞增多症和系统症状、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松懈症），但是发生率极低。这种情况下，应当立即停药，并且任何时候都不再使用。雷奈酸锶仅限于治疗绝经后妇女或高危骨折风险成人男性的严重骨质疏松症，因其它药物对这些患者无效。8激素替代疗法雌激素类单独或与孕激素类或替勃龙联合治疗能够增加骨量。研究表明结合雌激素可降低任何骨质疏松性骨折风险。雌激素类发挥抗骨折效应的同时也能够降低结肠癌风险，但是同时也增加乳腺癌、中风、缺血性心脏病和血栓事件风险，风险-效益比不佳，特别是长期治疗以及与孕激素类联合使用时。因此，雌激素或雌激素联合孕激素疗法不适于治疗或预防骨质疏松症。更年期妇女，特别是年龄50-55岁的更年期妇女，可采用雌激素或雌激素联合孕激素疗法（依赖于患者是否进行子宫切除术），某种程度上作为生理性的补充，同时也为了预防骨质疏松症。9选择性雌激素受体调节剂（SERMs）SERMs为人工合成的化合物，作用于人体的雌激素受体（ER），在骨骼和肝脏中发挥激动作用，而在乳腺和泌尿道中发挥拮抗作用。目前，意大利批准的用于预防和治疗骨质疏松症的SERMs包括雷洛昔芬和巴多昔芬。绝经后第一年使用雷洛昔芬可预防骨量丢失，诱导骨质疏松症妇女骨量增加2～3%。临床研究表明，服用雷洛昔芬（60mg/天）3年可降低曾有椎体骨折妇女和无骨折史妇女新椎体骨折的发生率。而且，浸润性乳腺癌的发生率降低。雷洛昔芬不能改善甚至可能会增加绝经相关血管收缩症状的发生。雷洛昔芬最常见不良反应为血管收缩症状和下肢痉挛增加。此外，雷洛昔芬也与血栓事件风险增加有关，因此不推荐用于有静脉血栓史或处于静脉血栓风险的患者。巴多昔芬为第三代SERMs，给药剂量为20mg/天时能够阻止正常和骨质疏松症妇女的骨量丢失。在骨质疏松症妇女中，巴多昔芬可使骨折风险显著降低42%。5年扩展性研究显示巴多昔芬对椎体骨折的效应具有持续性。巴多昔芬治疗3年和5年可显著降低高危患者的非椎体骨折。而且，巴多昔芬在子宫内的抗雌激素作用更强，且没有明显不良反应。组织选择性雌激素复合物（TSEC）为一种新的调节ER的方法，这种方法将雌激素（结合型马雌激素）与巴多昔芬联合。研究显示，该复合物可改善更年期症状和提高骨量，而不会产生乳腺和子宫方面的不良反应。但是，其抗骨折和心血管作用仍有待研究。10新的治疗方向组织蛋白酶K是标志破骨细胞活性的关键酶，因此可作为潜在的治疗靶点。奥当卡替为组织蛋白酶K选择性抑制剂，可使骨吸收降低50%，而对骨形成没有显著影响，从而显著增加BMD和减少骨质疏松性骨折。Sclerostin是骨形成的关键因素，抑制sclerostin可作为另一种潜在的骨质疏松症新疗法。给予中和Sclerostin的单克隆抗体可在较短时间内显著增加BMD和骨强度。椎体成形术椎体骨折通常可导致突发性、快速进展性疼痛，与创伤无关，早期持续疼痛，休息时也会出现，随后仅在负重时出现。治疗急性椎体骨折的方法有保守疗法（如休息）、支架或束腹带、弱效和强效镇痛药。椎体骨折疼痛通常于1-3周后减轻，数月后消除。但是，大多数患者的疼痛可持续数月，依赖于严重程度和骨折部位，影响临床过程，可能会造成关节永久性不稳。在骨折椎体处跨筋膜蒂注入水泥可使疼痛立即消退。目前用于稳定或减少稳定椎体骨折的技术有椎体成形术和后凸成形术。椎体成形术注入骨水泥时压力较高，骨水泥渗漏和肺栓塞风险较大，而后凸成形术骨水泥注入时压力大大降低，渗漏风险低。后凸成形术通过插入球囊，随后球囊在椎体内扩张，从而减轻椎体畸形。由于这些手术的风险和长期获益不确定，所以椎体成形术和后凸成形术仅推荐用于持续数周难治性疼痛患者。两种手术均可用于椎体骨折导致的持续性疼痛，而当需要恢复骨折椎体形态时应当考虑后凸成形术。不建议少或无症状患者使用这两种手术。对于椎体成形术或后凸成形术治疗的椎体脆性骨折患者来说，采取适当的药物治疗是有必要的，目的在于预防在全身骨脆性增加的情况下，椎体内骨水泥相关的临近椎体骨折风险升高。表4临床证据水平分级表5临床证据水平分级表6证据水平分级表7证据水平分级作者：杨明艳链接：







































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