罕见病l家族性肾性尿崩症全

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尿崩症是一种多尿-多饮综合征，其特征是低渗性多尿（排尿过多；50ml/kg体重/24小时）和多饮（过量饮水；3升/天）。排除渗透性利尿疾病(如未受控制的糖尿病)后，尿崩症的鉴别诊断主要是区分：

多尿的各种原发性形式(中枢性或肾源性)和

继发性形式(原发多饮引起)。

第三类为罕见的妊娠期尿崩症，可以在妊娠期间发生。

关于尿崩症的讨论，成人内分泌科多数为中枢性尿崩症，但肾性尿崩症是需要重点鉴别的疾病。

肾性尿崩症是肾脏对AVP反应不充分的结果，原因主要可分为3类：

由于AVP受体2(AVPR2)或水通道蛋白2(AQP2)(遗传性肾性尿崩症)的突变，

各种药物(最常见的是锂)的副作用，

由于电解质紊乱，如高钙血症或低钾血症(获得性肾性尿崩症)。

本文主要讨论先天性或家族性肾性尿崩症；此类家系非常罕见。

肾性尿崩症和家族性/先天性形式

病理生理学、诊断和治疗

陈康编译

对于内分泌医生而言，肾源性尿崩症(nephrogenicdiabetesinsipidus，NDI)是激素效应的终末（靶）器官（肾脏）疾病，即抗利尿激素、精氨酸加压素(AVP)产生正常，但不被肾脏识别，尽管AVP的血浆浓度升高，但不能浓缩尿液。这是类似于其他激素抵抗的一种形式，集中体现在AVP诱导的尿液浓缩能力下降，定位于集合管中ADH作用部位的抵抗。与其他形式的尿崩症表现相同，主要为多尿、低渗尿和多饮。

肾脏最大浓缩稀释功能在老年或急性、慢性肾脏疾病患者中会有所下降。从病理性病因而言，肾性尿崩症在儿童中为遗传性肾性尿崩症（遗传性NDI），在成人中更多为继发性因素如长期锂摄入、高钙血症、长期低钾血症（Batter综合征算作遗传形式）等。

遗传性NDI是一种罕见的疾病，发病率为百万分之五，继发于血管加压素V2受体(一种X连锁基因)功能丧失或AQP2水道功能丧失。基因均很小，容易测序，致病突变有的为家系所特有，有的则在不同家系间可见。

其他轻度、中度或重度不能浓集尿液的遗传性疾病包括巴特综合征和胱氨酸病。MAGED2突变导致一种短暂的巴特综合征，伴有严重的羊水过多。

本文概述肾性尿崩症的病因，着重描述遗传性肾性尿崩症经典的表型发现，这将有助于医生在高钠血症脱水发生前早期识别家族性NDI病患者。许多患者仍会在后期延迟诊断，已经出现反复脱水和尿路扩张，导致尿路梗阻性肾病，肾小球功能逐渐恶化。具有X连锁AVPR2突变的家系可以从基因筛查中获益，所有女性杂合子患者都可以在产后2周内通过围产期遗传检测来识别受影响的男性子女。预防脱水在早期及以后至关重要，减少溶质摄入会减少总尿量。

肾性尿崩症

继发性/获得性因素

肾脏ADH抵抗，在儿童主要为家族性或遗传性肾性尿崩症，在成人需要考虑长期锂摄入、高钙血症、低钾血症等。

长期锂治疗

20%出现多尿；30%尿液浓缩能力亚临床受损。

锂经上皮钠通道(ENaC)进入集合小管主细胞中，达到细胞毒性浓度时，抑制涉及糖原合成激酶-3β型(glycogensynthasekinasetype3beta,GSK3β)的信号通路，导致水通道蛋白-2功能障碍。

高钙血症

高钙血症（如2.75mmol/L)出现肾脏浓缩功能障碍，纠正高钙可逆转。

原理：1）髓袢升支粗段对氯化钠的重吸收减少；2）ADH增加集合小管的水渗透性的能力降低；

可能机制：1）钙在髓质沉积伴继发性肾小管间质损伤；2）激活钙敏感受体可通过影响髓袢和集合小管导致尿液浓缩能力减弱，钙敏感受体表达于髓攀升支粗段基底侧膜以及髓质内集合管的管腔侧膜。3）家族性低尿钙性高钙血症患者主要缺陷是钙敏感受体的失活性突变，尿钙排泄减少，患者虽有持续性高钙血症，但其尿液浓缩能力正常（JAmSocNephrol.;6(6):）。4）高钙血症减少集合管中水通道的数量，减少水的重吸收。

低钾血症

尿浓缩功能损害程度较，症状性多尿和多饮不常见。

肾脏疾病

症状性肾性尿崩症可见于多种肾脏疾病，包括双侧泌尿道梗阻解除后、镰状细胞疾病或性状、常染色体显性遗传型囊性肾病变和髓质囊性肾病变、肾淀粉样变性和干燥综合征。

尿液浓缩能力下降也常见于急性或慢性肾脏疾病患者，包括累及肾髓质的疾病(如，慢性肾盂肾炎和镇痛药滥用型肾病，干扰逆流机制）

药物：通常可逆，至少部分可逆转

锂剂

西多福韦和膦甲酸(用于治疗HIV感染者的巨细胞病毒感染)、

加压素V2受体拮抗剂(诱导短暂的肾性尿崩症，可用于治疗低钠血症)、

两性霉素B、

地美环素、

异环磷酰胺、

氧氟沙星、

奥利司他

去羟肌苷。

妊娠期尿崩症

部分妊娠后半期可发生罕见的暂时性ADH抵抗。

其他

颅咽管瘤为中枢性尿崩症，但部分患者术后早期ADH并不低，外源性抗利尿激素效果不佳，可能有部分肾性尿崩症表现（Lancet.;():.）。

Bardet-Biedl综合征可伴有慢性肾脏病和尿浓缩功能障碍。

Batter综合征：后有描述。

家族性NDI

病理生理学和病因

集合管主细胞的水重吸收:

两种关键蛋白--加压素V2受体和水通道蛋白

健康的肾脏每天产生大约升的初级肾小球滤液。

这种滤液的绝大部分在近端小管中被重吸收，由于水通道蛋白-1(AQP1)的组成性表达，近端小管可自由渗透水。由于溶质在近端小管被重吸收，水沿着渗透梯度被动地跟随。因此，当剩余的尿液进入逆流浓缩的关键环节——汉勒循环时，它仍然是等渗的(图1).

图1肾脏浓缩和稀释机制的示意图

髓袢形成一个逆流倍增系统，使尿液浓缩。尿液在进入髓袢（loopofHenle）时是等渗的，在进入收集管时是低渗的。髓袢（loopofHenle）中产生的浓度梯度是由转运体溶质载体家族12成员1(SLC12A1，是一种钠、钾、氯共转运体，也称为NKCC2，)在髓攀升支粗段主动重吸收NaCl驱动的。髓袢降肢中的浓度机制尚未完全解决，但可能涉及被动H2O流出和/或NaCl流入。集合管形成尿液最终浓度，取决于水通道蛋白2水通道的可用性。管液和间质液形成渗透压。尿液浓缩始于细降支(thindescendinglimb，TDL)。浓缩机制包括水通道蛋白1介导的水进入髓质间质。AQP1表达主要局限于TDL的前60%，而非表达与产生最大渗透梯度的更深乳头部分。尿液随后进入升肢粗段(thickascendinglimb，TAL，也称为稀释段)，由于缺乏任何水通道蛋白的表达，该肢不透水，但通过NKCC2主动去除氯化钠，从而稀释尿液。这种电子中性蛋白共转运1钠+1钾+2氯，因此缩写为NKCC2(其中一个C代表共转运)，可被呋塞米抑制。这种NKCC2共转运体负责肾单位总钠重吸收的10-25%，ROMK通道回收管腔中90%以上重吸收钾，而钠在管腔膜被Na-K-ATP重吸收，氯化物通过氯离子通道CLC-Ka和-Kb返回组织液(图1右)。NKCC2、ROMK或ClCKb或Barttin功能丧失将是Bartter综合征从1-4型的病因，伴有与溶质相关的不同水分丧失(见下文)。MAGED2蛋白在TAL和远曲小管中表达，增加NKCC2和钠共转运体NCC的表达(59)。溶质在间质中的积累产生驱动力，使水从细降支(TDL)(位于长环肾单位或髓旁肾单位中，long-loopednephrons)排出，氯化钠进入(位于短环肾单位或皮质肾单位，short-loopednephrons)，从而完成逆流倍增。

氯化钠的进一步去除发生在远曲小管，通过SLC12A3(也称为钠-氯共转运体，NCC，噻嗪类可抑制，转运1钠+1氯)。在进入AVP敏感型连接小管和集合管时，尿液渗透压浓度通常约为50-mmol/kg。尿液的最终渗透压仅取决于水通道是否可用。如果这些通道存在，水会随着间质浓度梯度流出小管，尿液被浓缩。如果没有水通道，稀释的尿液将被排出(图2)。

图2精氨酸加压素增加集合管主细胞透水性作用的示意图

AVP与基底外侧膜上的V2受体AVPR2(一种G蛋白连接受体)结合。G蛋白偶联受体信号传导的基本过程由三个步骤组成:

检测细胞外环境中配体(在此配体为AVP)的七螺旋受体；

G蛋白与配体结合受体相互作用后，解离成α亚基（与GTP结合）以及β、γ亚基；

与解离的G蛋白亚基相互作用产生小分子第二信使的效应子(在此为腺苷酸环化酶6)。

AVP激活腺苷酸环化酶6，增加细胞内环磷酸腺苷的浓度。腺苷酸环化酶的拓扑特征是由6个疏水跨膜区组成的两个串联重复序列，由细胞质环分隔，终止于胞内尾部。环磷酸腺苷（cAMPL）的产生遵循异聚G蛋白的受体连接激活和游离Gαs（刺激性G蛋白α亚基）与腺苷酸环化酶催化剂的相互作用。产生cAMP的靶标是蛋白激酶A(PKA)和可能由环磷酸腺苷(EPAC)直接激活的交换因子。从长远来看，加压素还通过磷酸化cAMP反应元件结合蛋白(CREB)增加AQP2表达，这会刺激AQP2启动子转录。携带水通道蛋白的胞质小泡(为同四聚体复合物，参见下文AQP2突变体讨论中的AQP2同四聚体复合物的组装)与响应AVP的管腔膜融合，从而增加该膜的透水性。微管和肌动蛋白丝是囊泡向膜移动所必需的。图示还包括β-3肾上腺素能受体和其他已知在主细胞中表达的GPCRs对腺苷酸环化酶的刺激，以及通过卷曲的D8-β-连环蛋白途径对AQP2表达的刺激。

AVPR2是一种G蛋白偶联受体(GPCR)，临床中可见：

功能丧失：表现为肾性尿崩症，NDI

功能增加：表现为肾源性抗利尿激素分泌不当综合征，NSIAD

AVP-AVPR2-AQP2穿梭途径

肾脏中的水稳态由三种关键蛋白质调节。AVP自垂体后叶分泌，通过结合加压素V2受体(AVPR2)激活水重吸收过程(图2)，这一过程位于集合管细胞的基底外侧膜上。AVP抗利尿作用的最后一步是将一种特殊的水通道，即水通道蛋白-2(aquaporin-2，AQP2)从细胞外插入管腔膜，从而增加该膜的透水性。这些水通道是促进水运输的整合膜蛋白超家族（superfamilyofintegralmembraneproteins）的成员。AQP2是肾集合管中加压素调节的水通道。它只存在于髓内集合管细胞的主细胞中，在完全水合状态下广泛分布于细胞质中，而在脱水状态下或加压素给药后，AQP2的顶端质膜染色增强。这些观察提示预形成的水通道从细胞内小泡向顶端质膜插入至细胞外(穿梭假说)(图2)。

AVP对AQP2的短期调节包括AQP2从细胞内小泡向管腔膜的移动，而在长期调节中，需要循环AVP持续升高24小时或更长时间，AVP以此增加水通道的丰度。这种增加被认为是AQP2基因转录增加的结果。AQP3和AQP4是肾髓质集合管基底外侧膜的水通道。此外，加压素通过调节尿素转运蛋白UT-A1增加肾脏的水重吸收能力，尿素转运蛋白UT-A1在髓内收集管中表达，主要分布在其末端部分。AVP还增加主集合管细胞对钠的渗透性。总之，在没有AVP刺激的情况下，集合管上皮对钠、尿素和水的渗透性非常低。这些特殊的渗透性允许大量低渗尿的排泄，这些低渗尿是在水利尿期间形成的。相反，AVP刺激集合管的主细胞导致顶膜对水、尿素和钠的渗透性选择性增加。

AVPR2功能丧失或功能增加

如信号转导出现临床显著损伤，通常认为编码G蛋白偶联受体的基因的两个等位基因均有功能丧失；因此，大多数这类疾病是常染色体隐性遗传，但也有一些例外，包括X连锁NDI和X连锁肾源性抗利尿激素分泌不当综合征(NSIAD)。NDI和NSIAD是镜像疾病，而NSIAD已发现四个已确定的AVPR2功能增益突变(图3):RC、RL、FV、IN。

在NDI,肾脏不能浓缩尿液，而在NSIAD，尿液稀释受到损害（稀释障碍），与加压素的存在与否无关。因此，NDI患者有高钠血症脱水的风险，而低钠血症是NSIAD的典型表现，类似于抗利尿激素分泌不当综合征(SIADH)。

二者在诊断途径也是相似的:在NDI，血管加压素V2受体(AVPR2)的激动剂，如D-氨基D-精氨酸血管加压素(dDAVP)，被用来评估肾脏浓缩尿液的能力。相反，给予AVPR2拮抗剂，如托伐普坦，可评估疑似NSIAD患者的尿稀释能力。对于没有出现低钠血症，但怀疑有潜在尿浓度缺陷的患者，禁水(NDI)或水负荷(NSIAD)会对肾脏产生影响，以获得适当的反应。而近年的进展，血管加压素直接测定，或通过copeptin间接测定，有助于区分肾源性尿浓缩障碍和血管加压素分泌异常。

图3V2受体(AVPR2)示意图和

个推测导致疾病的功能丧失的AVPR2突变和

5个功能增强的AVPR2突变的鉴定

预测的氨基酸显示为其单字母氨基酸代码。实心符号表示带有错义或无义突变的密码子；三角形内数字表示在cDNA水平上影响相同密码子的不同突变；图中未显示其他类型的突变。错义95个，无义18个，移码缺失或插入46个，框内缺失或插入7个，剪接位点4个，大缺失突变22个，复合突变1个。五种功能增益AVPR2突变分别为RC、RL、FV、IN。

NSIAD(肾源性抗利尿激素分泌不当综合征)中发现Gsα编码GNAS基因的种系功能增益变异体

最近的两项研究已经确定刺激性Gsα蛋白GNAS突变是NSIAD的另一个原因。Miyado等(JournaloftheAmericanSocietyofNephrology877–.)报道了两个具有NSIAD分离显性遗传形式的家族，其GNAS突变为p.F68_G70del和p.MV。另据报道，Gαs突变p.FV发生在两名无关的低钠血症患者中，该突变还与其他临床症状相关，表明不仅影响AVPR2导致功能增强，而且影响其他GPCRs，包括lutropin(LHGR)和甲状旁腺激素(PTH1R)受体(JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism–.)的功能增强。显性遗传突变患者的表型严重程度差异很大:一些患者出现正常血容量性低钠血症、尿渗透压不适当升高和血管加压素水平抑制，以及早期儿童癫痫发作。也有患者没有明显症状，检查检验可发现尿渗透压升高，但加压素水平受到抑制，并有主动摄入水不足的情况。对有症状的家庭成员进行液体限制治疗，可使低钠血症正常化。

X连锁NDI病的临床表现和病史(OMIM#)

X连锁NDI继发于AVPR2突变，此类突变导致功能丧失或V2受体失调。携带AVPR2突变的男性患者早在出生后第一周就具有以早期脱水发作、高钠血症和高热为特征的表型。出生后第一天可以观察到高钠血症和不适当的低尿渗透压(DGB个人观察)。脱水发作可能非常严重，可致血压不能维持大脑、肾脏和其他器官充分氧合。精神和身体发育迟缓以及肾功能衰竭是延迟诊断和缺乏针对性治疗的典型后果。由于X染色体失活偏移（skewedXchromosomeinactivation，SXCI），杂合子女性患者可能表现出不同程度的多尿和多饮，严重者AVPR2杂合子女性也可出现严重脱水伴高钠血症。有研究总结多名类似病例，发现智力低下是反复脱水的结果，82名患者中只有9名(11%)智力正常(InEndocrineandGeneticDiseasesofChildhoodandAdolescence,2nded.,pp–.EdLIGardner.Philadelphia:W.B.Saunders,.)。在名患有先天性NDI(90%携带AVPR2突变)的日本患者中，20例(14%)患有精神发育迟滞(YonagoActaMedica–91.)。也有报道大多数NDI患者智力正常(AmericanJournalofMedicalGenetics–88.)。

早期识别和治疗X连锁NDI症，摄入充足水，可以获得正常寿命和正常的身体和精神发育(AdvancesinNephrologyfromtheNeckerHospital–.)，有报道该并家系男性患者寿命可超过80岁。提示X连锁NDI的两个特征是家族史，以及精神发育迟滞仅限于家系中男性。历史上，另有报道一种家族性尿崩症，常染色体遗传，没有任何相关的精神发育迟滞(La