20150504轻链沉积病肾损害的诊
2017-3-24 来源：不详 浏览次数：次林珊,贾俊亚.轻链沉积病肾损害的诊断与治疗［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，4(5)：-.
轻链沉积病（LCDD）为单克隆免疫球蛋白轻链在肾脏、心脏、肝脏等组织的沉积。LCDD肾损害起病时多伴有慢性肾功能不全。典型的LCDD肾损害有相对特殊的临床表现，血、尿蛋白电泳及游离轻链定量有助于诊断,确诊需行肾组织病理学检查，包括光镜、荧光显微镜及电镜等检查。LCDD肾损害的治疗应综合考虑B细胞增殖程度和单克隆免疫球蛋白对肾功能造成的损害。应积极控制B细胞增殖，但治疗时应选择肾毒性较小的药物如硼替佐米，必要时改用大剂量马法兰+周围血干细胞移植(HDM/ASCT)方案。
轻链沉积病；单克隆丙种球蛋白病；硼替佐米
轻链沉积病（lightchaindepositiondisease，LCDD）是一种浆细胞异常增生性疾病，这些病态的浆细胞合成的单克隆免疫球蛋白轻链可在肾脏、心脏、肝脏等组织中沉积并导致组织损害，其中肾脏为最常累及的器官［1-3］。LCDD肾损害的特征表现为结节样肾小球病、蛋白尿和肾功能不全，组织病理学检查显示轻链在肾小球和/或肾小管基底膜线呈性沉积。近年来，LCDD的发病机制及诊治等方面均有较快进展。
一、轻链沉积病肾损害的发病机制
异常增多并沉积的轻链是LCDD肾损害的直接致病因素。研究显示这些轻链存在分子结构与糖基化的异常［4-6］。正常轻链的结构包括可变区、铰链区和不变区，其中可变区包括3个框架区（framwork）和3个高变区（CDR），其中某些轻链的氨基酸突变后易与肾脏系膜细胞结合而不易被清除，从而在系膜区聚集。由于轻链性质和突变位点不同，这些聚集后的轻链分子大小、结构及聚合特性也不同。有的暴露酸性基团，易于聚合，形成淀粉纤维样结构（如AL型淀粉样变性），有的暴露亲水基团，易于形成微管样结构（如Ⅰ、Ⅱ型冷球蛋白血症）；有的则形成无定型结构（如轻链沉积病）。不过，异常轻链的沉积只是LCDD肾损害的始动环节，其后这些轻链可刺激肾脏固有细胞如肾小球系膜细胞及肾间质细胞分泌大量的细胞外基质，导致肾间质纤维化及肾小球硬化［7-8］。研究发现，系膜细胞膜存在轻链受体,在轻链刺激下，某些肌成纤维细胞表型的系膜细胞产生大量TGFβ，合成、分泌大量细胞外基质，促进LCDD特征性大结节样肾小球形成，而某些巨噬细胞表型系膜细胞吞噬轻链后，合成并分泌大量淀粉样物质［5-7］。由此可知，作为始动因素的异常增生的浆细胞分泌的轻链数量多寡并非导致LCDD的最主要的原因，这也解释了临床某些LCDD患者血或尿中轻链水平仅轻、中度增加，但其肾损害却非常严重的现象。
二、轻链沉积病肾损害概念的内涵与外延
血清或尿蛋白电泳检查是诊断蛋白尿相关疾病的重要手段。如出现M蛋白则称为副蛋白血症（paraproteinemia）或单克隆丙种球蛋白病（monoclonalgammopathy，MG）［9］。血清或尿中的M蛋白为异常增生的单克隆免疫球蛋白或其片段。该病为一组综合征，包括多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）、华氏巨球蛋白血症、B细胞淋巴瘤等多种疾病，见图1。副蛋白血症肾损害是指由完整免疫球蛋白或其轻、重链链片段在肾脏沉积所致的肾损害，包括AL型淀粉样变性、管型肾病、急性肾小管坏死、LCDD、重链沉积病等多种临床疾病［1,3,5］。其中，LCDD肾损害相对少见。
意义未明单克隆丙种球蛋白病（undeterminedsignificancemonoclonalgammopathy，MGUS）是MG的早期阶段，此时骨髓中无恶性浆细胞增殖，血中单克隆免疫球蛋白水平升高但并不显著（M蛋白30g/L），无器官损害［10］。随访发现每年约1%MGUS发展为MM、华氏巨球蛋白血症或B细胞淋巴瘤等恶性浆细胞病。大部分MGUS患者血清或尿中持续存在M蛋白，但无器官或组织侵犯［11］。目前多认为这部分患者应随访观察，并不需要特殊治疗，以避免大量使用如马法兰、环磷酰胺（CTX）等烷化剂、糖皮质激素或硼替佐米、沙利度安等药物带来副作用。
MGUS虽然并非B细胞恶性增生性疾病，但这种B细胞的异常增生有时也会导致肾损害［11-12］。目前认为，MGUS导致靶器官损害有两个不同的机制［13］。其一是与大量增殖的瘤细胞相关的，这些瘤细胞浸润组织器官导致其损害，如骨破坏、血细胞减少、高钙血症、管型肾病等，其二是与M蛋白相关的，这种情况不一定有巨大的肿瘤负荷，只需要沉积在组织中的M蛋白有足够的“作案时间”即可。由于结构变异或其它原因，这些M蛋白不易被排出体外，故聚集于肾、心脏、肝脏等靶器官，导致其结构和功能的损害。但此处出现了概念上的悖论：如果已经合并了靶器官损害，又怎能叫“临床意义未明的MGUS”呢？鉴于此，血液学家最近提出了一个新名词：单克隆丙种球蛋白病肾病（monoclonalgammopathyofrenalsignificance，MGRS），以免临床医师将此类疾病误诊为MGUS［1,14］。Leung等［14］认为，MGRS是增生的单克隆免疫球蛋白及其片段在肾组织（肾小管、间质或肾小球）异常沉积并引起慢性肾损害的疾病，其肾组织的沉积物可包括多种超微结构类型，如淀粉纤维样结构、微管样结构、无定型结构等。严格来讲，MGRS不包括大量肿瘤负荷所致的管型肾病，也不包括多克隆免疫球蛋白沉积所致的非淀粉样纤维性肾小球肾炎［13］。MGRS概念的提出具有重要的临床意义。首先，为临床医师提供了一个有别于MGUS的单克隆免疫球蛋白片段在肾组织沉积并引起肾损害的疾病范畴；其次，更重要的是，由于严重的肾损害将导致患者生存期缩短，因此临床医师应改正以往“不达MM诊断标准就不化疗”的观点，对MGRS应进行早期的、积极的治疗。这样做的原因在于：（1）骨髓毒性较强的烷化剂已不再是目前的主要治疗手段，新型药物和治疗方法的骨髓毒性减小而疗效更好；（2）经过积极治疗，MGRS所致肾功能不全是部分可逆的；（3）即使对于已处于终末期肾病（ESRD）期接受透析的不可逆的患者，也需要积极治疗，以控制M蛋白产生，保护肾外器官，以利于患者在肾移植后的生存。
三、轻链沉积病肾损害的诊断
1.临床诊断线索:LCDD是单克隆丙种球蛋白沉积病(monoclonalimmunoglobulindepositiondisease，MIDD)最常见的类型(3/4)，是多系统疾病，均伴有肾脏受累。LCDD常表现为肾小球损害，肾活检病理显示肾小球基底膜(GBM)、包曼氏囊及动脉壁多有常以κ链为主的免疫球蛋白轻链沉积，导致程度不等的蛋白尿、镜下血尿、高血压和肾功能不全。免疫荧光检查显示，LCDD肾损害均伴有免疫球蛋白轻链在肾小管基底膜线性沉积，光镜下常见轻链沉积所致的慢性间质性肾炎［1-3,5,15］。
注：MM为多发性骨髓瘤；MGUS为临床意义未明的单克隆丙种球蛋白病；LCDD为轻链沉积病；MGRS为单克隆丙种球蛋白病肾病；MG为单克隆丙种球蛋白病
图1单克隆丙种球蛋白病（副蛋白血症）的构成
荟萃分析发现，LCDD肾损害患者年龄平均57岁，男性多于女性，比例为1.7∶1。其中，肾病综合症范围的蛋白尿发生率仅36%，高血压发生率约53%，初诊时93%患者血清肌酐＞μmol/L，血、尿蛋白电泳M蛋白检出率88%［5］。病理检查发现，结节样肾小球硬化的发生率报道不一，其范围在31%~%之间，以60%~70%的报道居多，可能与受检者人群及肾活检适应证的不统一有关［5,15-16］。
LCDD的肾外表现包括肝脏、心血管、神经系统表现。轻链在胆管基底膜及肝窦间隙沉积，可致肝脏增大及轻度肝功能障碍，但也有严重肝衰竭、门脉高压报道。轻链在心血管系统的沉积可导致心肌肥厚、舒张功能不全、心律失常、冠脉血管狭窄或闭塞等。另外轻链可沉积于神经纤维及脑室脉络丛、淋巴结、骨髓、脾、胰腺、甲状腺、肾上腺、胃肠道、肺、肌肉、皮肤等组织引起相应症状［1,3,5］。
LCDD肾损害的临床诊断线索包括：（1）50岁以上男性，不明原因的蛋白尿或肾功能不全；（2）慢性肾脏病（CKD）早期伴肾功能不全；（3）CKD早期伴贫血和肾衰竭，贫血和肾功能下降程度不成比例；（4）肾病综合征伴高球蛋白血症、肾功能不全，无肉眼血尿；（5）CKD伴高血钙，血小板减少；（6）CKD伴血沉明显增快，易感染；（7）肾衰竭患者经充分透析后恶心呕吐等症状无明显改善；（8）CKD伴双肾增大。
2.实验室诊断线索:实验室检查可明确是否存在MG，然后再行肾活检以确诊是否存在LCDD。因此，临床医师不应只寄希望于病理医师来诊断LCDD，而是应仔细寻找临床线索，积极进行实验室检查以确诊MG。MG的诊断包括：（1）外周血检查和骨髓穿刺及活检，明确浆细胞异常增生情况；（2）血液生化检查，如发现血清白蛋白减少或正常，球蛋白明显增高，对MG诊断有重要提示作用；（3）血清蛋白及尿蛋白电泳发现M蛋白是确诊MG的主要手段。单株异常球蛋白(M蛋白)峰的主要成分有4种形式：①只有完整免疫球蛋白(含κ链或λ链)，如IgG、IgA、IgM、IgD或IgE；②完整免疫球蛋白和同一类型的轻链；③只有游离κ轻链或λ轻链，即轻链型多发性骨髓瘤；④只有重链片断;（4）血、尿免疫固定电泳可发现数量较少的M蛋白；（5）当实验室检查的证据不足，但临床又高度怀疑MG时，可检查血清游离轻链(freelightchains，FLC)定量及其比值。
血清蛋白电泳及免疫固定电泳敏感性较差，分别为mg/L，mg/L。尿免疫固定电泳敏感性较高，为10mg/L，但尿游离轻链浓度容易受尿量、尿流速率等影响，也受到肾小球滤过率及肾小管重吸收能力的影响，因此与血清轻链水平并不平行，不能很好体内反映肿瘤负荷及轻链的产量［9,17-18］。目前FLC试剂盒由3个公司:Freelite、Siemens、Seralite提供，所用的抗体仅识别轻链的隐藏抗原，对完整免疫球蛋白中轻链并不识别。血清FLC检测的敏感性高，可检出生理范围轻链，并可通过计算k∶λ比值［正常值0.58(0.26~1.65)］推断是否存在B细胞的单克隆增殖。但需要注意，肾衰竭时经尿排出的轻链减少，且由于k、λ清除率的差异，导致k∶λ比值有所增加，为［1.12(0.37~3.1)］［11］。
3.肾病理诊断线索:光镜下，LCDD患者肾小管基底膜增厚，肾小球从正常到不同程度系膜增宽及结节样改变等病变都可见到，其中约10%LCDD患者表现为结节样肾小球硬化。免疫荧光可见单克隆免疫球蛋白轻链(80%为κ轻链)在肾小管基底膜呈点状或颗粒状沉积，同一类型的轻链也可沉积于肾小球系膜区(结节内)和血管壁［1,5］。肾小球从正常到不同程度系膜增宽及结节样改变等病变都可见到，其中约10%LCDD患者表现为结节样肾小球硬化。如刚果红染色阳性，须考虑淀粉样变性，如刚果红染色阴性，则考虑LCDD或其它单克隆免疫球蛋白成分的沉积，需要进一步电镜检查。在电镜下，LCDD患者肾小管基底膜和肾间质血管基底膜可见密集颗粒电子致密物，肾小球基底膜内稀疏层和系膜区有颗粒状电子致密物沉积，但约1/3患者肾小球系膜区并无颗粒状物质沉积。另外，约32%的LCDD患者合并管型肾病；约7%的LCDD患者合并肾外器官淀粉样变性［5］。
有时LCDD患者光镜下肾脏表现类似糖尿病结节样肾小球硬化，但免疫荧光可证实免疫球蛋白轻链在肾小管、血管和肾小球的沉积，有别于糖尿病肾病，确诊须行电镜检查、血清学及骨髓学检查，必要时可行组织样本的质谱分析［19］。
四、轻链沉积病肾损害的治疗
对LCDD肾损害的治疗首先是对单克隆增生B细胞的治疗。即使这一B细胞克隆当前并非恶性，但如果它已经造成肾功能不全等损害，则需要治疗。对仅有轻度蛋白尿而无血清肌酐升高的患者可对症治疗，密切随访观察［20］。对已属中、重度肾衰竭的LCDD患者也不应例外，因积极治疗可延缓甚至逆转慢性肾衰竭进展。对ESRD的LCDD患者，积极治疗可减少轻链对肾外器官的损害，以利于患者肾移植后的生存；对LCDD伴急性肾损伤患者，应积极干预以促进急性衰竭完全恢复，必要时可使用免疫吸附等血液净化治疗［2122］。
LCDD为少见病，目前治疗方案主要来自专家意见，参照AL淀粉样变性等疾病的治疗。单克隆增生B细胞的治疗应考虑到药物经肾脏代谢及肾毒性问题。在这一方面，CTX优于马法兰，沙利度安优于来那度安，而硼替佐米、苯达莫司汀、利妥昔单抗等则不受肾功能影响［2325］。小样本回顾性研究发现，大剂量马法兰+周围血干细胞移植方案在LCDD患者中有较高的血液学反应及较少的治疗的相关死亡率［26-27］，这一点与AL淀粉样变性患者不同，后者更易于发生严重的治疗相关并发症。最近发表的临床试验显示，硼替佐米方案可产生与大剂量马法兰+周围血干细胞移植方案相似的血液学反应［28-29］。
在治疗方案选择上，CKD1~3期患者，主要治疗目的是保护肾功能，可首选硼替佐米基础的治疗方案(毒性较小)，反应不佳时可选大剂量马法兰+周围血干细胞移植方案(疗效较好)；如患者一般情况好，也可首选大剂量马法兰+周围血干细胞移植方案。CKD4~5期患者，肾功能逆转的机会很少。如患者无肾移植计划，主要治疗目的是保护肾外器官，此时宜选用硼替佐米方案；如患者有肾移植计划，主要治疗目的是抑制B细胞克隆增殖，保护移植物，此时宜选用硼替佐米方案3~4周期后加大剂量马法兰+周围血干细胞移植方案［3033］。治疗过程中，建议使用游离轻链定量来评估治疗反应［2］。
总之，LCDD为少见病，属单克隆丙种球蛋白病，为单克隆免疫球蛋白轻链在肾脏、心脏、肝脏等组织的沉积，须组织活检才可诊断。LCDD肾损害有特征性的光镜、荧光显微镜及电镜表现，其发生机制与异常增生轻链的结构异常及肾组织固有细胞功能异常等多方面因素有关。LCDD的病因包括MM（占50%~60%）、MGRS、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症等。LCDD肾损害的治疗不能单纯以肿瘤负荷大小来决定是否化疗，而应综合考虑单克隆免疫球蛋白已经或即将对肾功能造成的损害。应积极控制B细胞增殖，但治疗时应选择肾毒性小的药物如硼替佐米，必要时改用大剂量马法兰+周围血干细胞移植方案。
参考文献（略）
林珊,贾俊亚.轻链沉积病肾损害的诊断与治疗［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，4(5)：-.
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