骨质疏松治疗药物的应用技巧
2018-2-24 来源：不详 浏览次数：次骨质疏松治疗药就是通过药物治疗要达到的药物的治疗目的是预防骨折。骨质疏松治疗药分为三个类别：骨吸收抑制剂、骨形成促进剂、骨代谢调节剂。根据目前使用的药物特征，参考国内外的证据对各类药物的对骨密度、椎体骨折、非椎体骨折、大腿骨近端骨折的有效性给出推荐等级，供大家参考。
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一
骨吸收抑制剂
1、双磷酸盐类
KeyPoint：双磷酸盐是骨质疏松症治疗药物的首选。
药效?作用机制：根据侧链结构的不同分为第一代~到第三代；根据侧链有无氮原子，骨吸收抑制活性和药理作用的机制不同；只有依替膦酸二钠没有确切的非椎体骨折的抑制效果。
用法?用量：有周期性间断给药、连日给药、1周1次给药甚至1月1次的给药剂型。
尤其是每周1次和每月1次制剂的使用，减轻了要求必须空腹给药的繁杂提高患者的用药依从性。具体见下表。
依替膦酸二钠发挥骨形成和骨抑制作用的用量差别不大，为了防止骨石灰化，采用周期性间歇性的给药方式。其他的药物（阿仑膦酸钠，利塞膦酸钠，米诺膦酸水合物），发挥骨形成抑制和骨吸收抑制作用的用量差别很大，患者可以根据生活方式进行调整和选择剂型。
不良反应：非典型性骨折的前驱症状，通常是大腿及腹股沟处等骨折部位的疼痛；对于口服双磷酸盐的药物三年以上或者有颌骨坏死风险的患者，建议进行侵袭性齿科治疗钱最好停药3个月；再次恢复用药的时机，建议待到确定创部愈合之后。
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（双磷酸盐的基本结构）
2、雌激素类
KeyPoint：使用患者对药物适当的选择和使用，可以减少不良事件的发生，发挥药物的最大治疗效果。
雌激素药物治疗骨质疏松的特点，经皮与经口的特征，见下表。
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作用机制：雌激素药物可以抑制副甲状腺激素的骨吸收作用。同时可以促进肠管中的钙吸收，肾脏的对钙的重吸收，促进活性型维生素D3生成。
不良反应：如果有手术计划等考虑长时间卧床不动状态，建议停药一段时间，但停药时间尚无定论。
3、选择性雌激素受体调节剂（SERM）
KeyPoint：由于服药安全、便利，目前推荐SERM作为骨折风险较低的闭经后女性早期的第一选择。
选择性雌激素受体调节剂（selectiveestrogenreceptormodulator:SERM）对骨和脂质代谢表现出雌激素样作用，对乳腺和子宫表现出抗雌激素样作用，回避了女性激素类药物最重要的问题点，又可以发挥骨吸收抑制作用。SERM药物骨折预防效果见下表。
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有效性?安全性：
①非椎体骨折的预防效果，盐酸雷洛昔芬相较醋酸巴多昔芬有一定优势。
②盐酸雷洛昔芬和醋酸巴多昔芬均会增加深部静脉血栓的发生风险，两药的发生率相当。
③盐酸雷洛昔芬和醋酸巴多昔芬都会造成低雌激素症状如血管扩张（潮热）和小腿痛性痉挛的发生轻度增加，发生率方面差别不大。
不良反应：预期长期不动状态（手术、长途汽车，海外旅行长时间飞行）建议停药一段时间。
4、降钙素类
KeyPoint：①用于骨质疏松引起的伴有骨质溶解和(或)骨质减少的骨痛的症例。②疼痛改善效果出现大概需要2~6周。
降钙素类，我们期待其缓和疼痛及提高生活质量，是骨质疏松性骨折后和椎体伴随的骨骼变形症状的患者的第一选择。降钙素类的作用机制为通过调节中枢神经递5-羟色胺的水平发挥镇痛作用，同时可以通过直接与破骨细胞的受体结合，从而发挥抑制骨吸收的作用。不良反应偶见过敏症状，红斑、丘疹等，严重的休克也有报道。
5、异黄酮类
KeyPoint：女性雌激素样作用，发挥骨吸收性作用和骨形成促进作用；消化性溃疡和有该既往病史的患者要慎重用药。
从年以后再无关于该药的有效性实验的报告，而关于其骨折抑制效果的疑问的证据不断涌现。目前使用依普黄酮治疗骨质疏松的频度以其他治疗药物要低。
不良反应：发生频率较高的有过敏、消化道症状、神经系统症状等。尤其是有消化性溃疡既往史的患者，可能诱发溃疡或者症状加重，需要特别注意。男性乳房发育的案例也偶有报道。
二
骨形成促进剂
1、甲状旁腺激素药（PTH）
KeyPoint：甲状旁腺激素主要针对高度骨折风险的骨质疏松患者；目前作为骨质酥松治疗药物的次选。
作用机制：持续的PTH过剩状态使骨代谢亢进引起骨量减少。另一方面，一日一次或者一周一次间歇性皮下注射，诱导骨细胞分化和抑制细胞凋亡，促进骨形成骨量增加，但是这个作用机制尚不明确。
用法?用量
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联用疗法：特立帕肽与阿仑膦酸钠合用会弱该药骨形成促进作用的效果。目前尚无明确证据证明该类药物与骨吸收抑制剂的合用的优势，暂不推荐与骨吸收抑制药合用。
不良反应：对PTH药物引起的恶心呕吐，给予止吐药支持治疗；不应给与肿瘤患者使用PTH药物。
2、蛋白同化激素
该类药物用于治疗骨质疏松的临床研究证据少之又少，使用频率也比较低。不良反应方面肝功能损害发生频率约为50%，停药后会有改善。偶有多毛、变声等男性化症状发生，停药后减轻。
3、维生素K2
KeyPoint：针对维生素K2缺乏的患者；通过测定血中羧化不全骨钙素浓度判断患者是否存在维生素K2不足。
体内动态?药物相互作用：该药的依赖胆汁吸收，要饭后服用；华法林通过拮抗维生素K，抑制凝血因子发挥抗凝效果，故正在使用华法林的患者不得使用本药。
三
骨代谢调节药
1、钙剂
KeyPoint：给药时要注意不同制剂的钙含量不同；建议选择吸收较好的有机盐钙剂。
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不良反应：发生便秘作为药物减量的征兆；钙的摄入量与心血管疾病发生风险上升相关，建议每次钙的摄入量最好不要超过mg。
2、活性维生素D3
KeyPoint：因阿法骨化醇、骨化三醇降低跌倒风险，特别适用于高龄患者；与其他药物相比，艾尔骨化醇对骨密度增加效果和骨折预防效果存在优势。
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不良反应：严重的不良反应可能发生高钙血症引起的肾功能不全，有必要定期监测血钙值；注意观察和监护恶心、呕吐、口渴、多尿、肌无力等高钙血症的初期症状；洋地黄类药物合用，血清钙浓度上升，增强洋地黄类药物作用，易引起心律失常。
参考文献
[1]FleischH:Bisphosphonatesinbonedisease,FromtheLaboratorytothePatient,4thEd,AcademiePress,SanDiego,
[2]SchildcherJetal:Bisphosphonateuseandatypicalfracturesofthefemoralshaft.NEnglMed::-,
[3]Park-WyllieLYetal:Bisphosphonateuseandtheriskofsubtrochantericorfemoralshaftfracturesinolderwomen.JAMA:-,
[4]RossouwJEetal:Risksandbenefitsofestrogenplusprogestininhealthypostmenopausalwomen:principleresultsFromtheWomen’shealthInitiativerandomizedcontrolledtrial.JAMA:-,
[5]日骨代謝誌３：93-，
[6]骨粗しょう症の予防と治療ガイドライン年版,ライフサイエンス,
从药物假期来谈双膦酸盐在老年骨质疏松症患者中的合理应用
骨质疏松症(OP)是一种以骨量低下、骨微结构破坏，导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性疾病，它可发生于不同性别和年龄，但多见于绝经后女性和老年男性。有研究表明，中国大陆地区40岁以上OP发病率约为20%，估计共有1.12亿患者人群。OP的严重后果是发生脆性骨折，不仅严重影响患者的生活质量，而且给患者及其家庭带来沉重的经济负担。髋部骨折是所有骨折中致死、致残的最主要原因，发生髋部骨折后1年之内，死于各种并发症者达20%，而在存活者中，约50%致残，生活不能自理，生命质量明显下降。
双膦酸盐类（BPs）是目前临床上最常用的抗OP药物，它不仅能特异性地结合到骨转换活跃的骨表面，抑制破骨细胞的功能，减少骨吸收，而且可促进钙在骨骼中的沉积，提高骨密度（BMD），进而降低椎体、髋部和其他部位骨折的风险。但近年来的一些研究发现，随着使用时间的延长，BPs的临床疗效逐渐下降，并可诱发不典型骨折等严重并发症，因此目前一般建议BPs连续使用3～5年后，就进入药物假期。本文主要介绍BPs药物假期提出的背景、常见BPs治疗和药物假期方案，并提出BPs在老年OP患者中的合理应用流程。
BPs药物假期提出的背景
近年来，医学界之所以提出BPs药物假期概念，首先是因为随着其使用时间的延长，BPs的疗效逐渐下降。ReidIR等研究表明，连续使用阿仑膦酸钠3年后，或连续使用唑来膦酸注射液5年后，髋部BMD不再增加，反而逐渐下降。可见，BPs的临床疗效最好是在前3～5年。
其次，是因为随着BPs持续使用时间的延长，BPs相关的严重并发症（包括不典型骨折和下颌骨坏死）逐渐增多。Brown等的研究表明，BPs连续使用2年，不典型骨折的发生率仅为2/，而连续使用8年，不典型骨折的发生率上升至78/。AdlerRA等的研究表明，BPs连续使用5年，不典型骨折的发生率为16/，而连续使用10年，不典型骨折的发生率增加至/。
上述BPs相关严重并发症的发生，主要是由于长期持续使用BP，导致其骨重建受到持续抑制、微损伤聚集有关。有研究表明，阿仑膦酸钠在骨表面的半衰期可达10年，因而具有一定的残留效应。据估计，每日口服阿仑膦酸钠10mg，连续服用10年后，其后续的数月至数年时间内，从骨释放的阿仑膦酸钠相当于口服2.5mg/日。因此，长期连续使用BPs，可导致药物蓄积，进而影响骨骼重建，甚至诱发严重并发症。
尽管如此，BPs的使用对OP患者来说还是利大于弊。Wang等报道了例在-年期间开始使用BPs患者的数据，发现服药依从性高的患者其转子下/股骨干骨折（即不典型骨折）发生率高，且服药依从性越高相对危险越大，并随服药时间延长而增加，但服药依从性高的患者其转子间/股骨颈骨折的相当风险小。据统计，使用4年BPs降低转子间/股骨颈骨折风险/，而增加转子下/股骨干骨折为76/，因此，研究者认为BPs使用3～5年总体获益大于风险。
常见BPs治疗和药物假期方案
目前对BPs治疗和药物假期的设计，有多种方案，其中最常见的是根据骨折风险高低来定（见图1）。
图1BPs治疗和药物假期的常见方案
在上述方案中，以骨折风险高低来制定相应的治疗方案，是其可取之处。但也至少存在以下欠缺之处：⑴上述方案过于理想化，轻度、中度、高度骨折风险的患者，接受BPs的疗程差距过大；⑵轻度、中度、高度骨折风险之间的评定，缺乏一个明确的标准，从而导致临床上难以操作；⑶没有根据BTMs水平的高低及其变化，来指导抗OP药物的选择和调整；⑷虽然减少骨折发生率是抗OP药物临床试验的重要参考指标，但对一个患者来说，骨折的发生有其偶然性，因而不应将骨折发生作为BPs药物假期终止的依据。
确定BPs药物假期应考虑的问题
首先，要考虑提出BPs药物假期的目的。BPs药物假期是指在连续使用BPs一段时间后，应该暂时停用，待观察一段时间后，再考虑是否继续接受BPs治疗，因此在选择BPs治疗OP时，应注意避免“毕其功于一役”的心态，盲目延长BPs治疗的疗程。另外，在BPs治疗过程中，要注意定期评估治疗方案的获益和风险，做到个体化治疗。
其次，要准确认识双能X线吸收法（DXA）测定的局限性。尽管DXA测定值是目前OP诊断的金标准，但是也有局限性。这主要表现在DXA不能区分皮质骨和松质骨，也不能区分新生骨和陈旧骨，而且不能完全反映骨强度，因此不能完全根据BMD的变化来指导治疗。另外，要注意老年人不同部位BMD的自然变化不一致，其中股骨颈和总髋部BMD每年下降0.15%左右，而腰椎BMD每年增加1.2%左右。
第三，要重视BTMs在老年OP防治中应用。BTMs是骨组织在其代谢过程中的产物，通过检测BTMs，可以判断骨丢失速率、了解OP病情进展、指导治疗方法的选择和调整。目前国际上一般以I型胶原羧基端肽β特殊序列(CTX)作为主要参考指标。参考国内外文献，可将老年人的骨转换水平分成以下3个水平：低转换：CTX＜pg/ml；中转换：≤CTX＜pg/ml；高转换：CTX≥pg/ml。
一般来说，对BTMs较高（即中、高转换）的OP或骨量减少患者，应及时选择使用抗骨吸收药物。中转换的老年人，之所以需要接受抗骨吸收治疗，主要是因为老年人的BTMs有自然增加的趋势，常伴骨质丢失加快，而尽早使用BPs，有助于迅速抑制BTMs的增高，延缓骨质丢失。对BTMs较低（即低转换）的OP患者，可暂不治疗，或选择使用促骨形成药物特立帕肽。需要注意的是，在接受特立帕肽成骨治疗后，一定要及时加用BPs或雌激素受体调节剂（SERM）来促进钙的沉积，从而巩固特立帕肽的成骨效果。
BPs在老年OP患者中的合理应用
参考近年来国内外的一些相关文献，我们制定以下BPs在老年OP患者中的合理应用流程，供参考。
图2双膦酸盐类在老年骨质疏松症患者中的应用流程
在接受BPs治疗3～5年后，应注意定期监测BTMs。如BTMs水平仍处在中、高转换水平，常提示患者治疗依从性不佳（即未坚持治疗），此时应督促患者继续接受治疗，或调整治疗方案，如对口服阿仑膦酸钠依从性不高的患者，可改用每年静脉滴注1次唑来膦酸针。如患者的BTMs水平持续处于低转换水平，则表明患者治疗依从性较高，应考虑进入药物假期。
在药物假期期间，一般3～6月复查BTMs和BMD。如BTMs水平较低、BMD稳定，则药物假期继续；如BTMs水平增高、BMD下降，则提示破骨细胞功能再度活跃，应重新接受抗骨吸收治疗；如BTMs水平较低、BMD下降，此时再接受抗骨吸收治疗疗效常常不佳，应考虑改用特立帕肽成骨治疗。每个患者药物假期的长短应注意个体化，药物假期时间长短受多种因素的影响，如患者的年龄，接受BPs种类和持续使用时间、BTMs基础水平和变化趋势，以及在药物假期期间的患病情况（如风湿热、类风湿关节炎、脑卒中等）。
结语
OP是一种严重威胁老年人健康的常见疾病，而BPs是目前最常用的抗OP药物。鉴于长期使用BPs疗效下降、严重不良反应增加的事实，目前一般建议BPs连续使用3～5年后，进入药物假期。在药物假期期间，应注意定期检测BMD和BTMs，并根据两者的变化，来决定下一步治疗方案。
作者：边平达，寿张轩，医院《中国骨质疏松杂志》年12期。
