中国临床肿瘤学进展2014节选骨肿瘤

实体瘤骨转移内科治疗

吴穷1?秦叔逵2

1蚌医院?2医院

前言

骨转移是实体肿瘤最常见的并发症之一，在晚期乳腺癌和前列腺癌中发生率可高达70%，在其他实体瘤中接近30%。肿瘤发生骨转移即为不可治愈。由于系统治疗的进步，晚期肿瘤病人生存期延长，发生骨转移的风险增加，骨相关事件（Skeletal-relatedevents，SREs）已成为临床上棘手的难题，严重影响病人的生活质量。在过去20年间，多项临床试验考察了骨调节剂（bone-modifyingagents）防治SRE的疗效。双膦酸盐类药物和最近批准的RANKL抑制剂（Denosumab，狄诺塞麦）已成为治疗实体瘤骨转移的标准选择。本文简要介绍这方面的进展。

1.肿瘤转移诱导骨破坏的机制

骨重构是一个生理过程。具有骨降解活性的破骨细胞和骨形成活性的成骨细胞对于维持成熟骨骼系统的完整性发挥重要作用。多种内分泌和旁分泌因子调节了破骨细胞的分化，其中，核因子kB受体激活因子（RANK）的配体（RANKL）发挥重要作用。RANKL是肿瘤坏死因子家族成员，在成骨细胞和基质细胞受到甲状旁腺激素1，25二羟维生素D3或前列环素刺激后表达，它是一个关键的破骨细胞活性调节因子，能与破骨细胞前体细胞表面的RANK受体结合并激活NF-kB和Jun信号通路，导致细胞分化或者激活。破骨细胞存活要求持续的c-fms和RANK信号。RANK信号通过骨保护素（OPG）密切调节，后者是RANKL假受体，正常出现在骨髓中。由成骨细胞和基质细胞产生的OPG结合RANKL，阻断了RANKL-RANK相互作用，限制破骨细胞诱导的骨破坏。在正常环境中，骨动态平衡是通过破骨细胞对旧骨的吸收和成骨细胞对新骨的形成实现的，特别是破骨细胞形成的刺激（RANKL）和抑制（OPG）信号之间的平衡。

肿瘤细胞归巢到骨启动了骨破坏过程，表现为溶骨性或成骨性损害。然而，破骨细胞直接造成骨破坏是发展成溶骨或成骨性转移的关键步骤。肿瘤细胞分泌多种旁分泌因子刺激破骨细胞形成。甲状旁腺激素相关肽（PTHrP）是破骨细胞形成最重要的肿瘤源性刺激因子，它通过破骨细胞诱导了RANKL产生和OPG降解。这类因子还包括内皮素1、IL-6、前列腺素E2、TNF和M-CSF等。肿瘤转移部位的骨降解与多种生长因子的释放和局部Ca2+浓度增加有关。细胞外Ca2+和TGFbeta、IGFs、PDGF或BMPs（骨形成蛋白）等因子在转移部位促进了肿瘤生长和骨破坏。如果在不同阶段阻断这些过程，就能抑制破骨细胞形成并控制肿瘤进展。

2.骨相关事件（SRE）

肿瘤病人骨转移后发生SRE的风险增加。SRE常见为需要使用阿片药物控制的难治性骨痛、病理性骨折、脊髓压迫、因为骨转移需要外科或放疗干预和高钙血症等。在评价骨调节剂疗效的临床研究中，SRE作为研究终点指标的定义是有变化的。在过去10年间发表的文献将SRE限定在四种主要事件，即病理性骨折、脊髓压迫、因为骨转移需要放疗或外科治疗。在肿瘤骨转移病人中，SRE发生率与病人生存降低显著相关。在一个纳入例乳腺癌病人的分析中（基于DNRP系统），其5年生存率在没有发生骨转移的病人大于75%，发生骨转移但没有SRE的病人为8.3%，出现SRE的病人为2.5%；中位生存期在发生骨转移的病人但无SRE时为16个月，有SRE则降低到7个月。另一个研究对例65岁以上女性乳腺癌病人进行分析（基于SEER数据库），有7.3%病人出现骨转移，这些病人中又有46%发生SRE。与没有发生骨转移的病人比较，死亡风险比在骨转移病人中显著增加，发生SRE和未发生SRE的病人分别为6.2和4.9。在前列腺癌病人中，骨转移出现SRE也显著降低生存。对多例65岁以上前列腺癌病人的分析发现（基于SEER数据库），有7.7%病例在初诊或疾病进程中发生骨转移，骨转移病人中又有44%发生SRE。与无骨转移病人比较，死亡风险比在骨转移病人显著增加，其中，发生SRE和未发生SRE病人分别为10.2和6.6。另一个研究对参加比较唑来膦酸和安慰剂治疗前列腺癌骨转移病人疗效的试验数据进行回顾性分析，发现1年生存率在无SRE病例（51.3%）显著高于出现一个（29.8%）或多个SRE（22.4%）病例，中位生存期在无SRE病例为天，有SRE病例为天。总生存期在发生多个SRE较一个SRE有缩短的趋势，分别为天和天，1年生存率分别为24.8%和30.1%。SRE不仅影响病人的生存期，也显著影响病人的生活质量。在SRE病人中，健康相关生的活质量显著恶化。由于放疗和病理性骨折，病人身体上的幸福感显著降低；放疗后功能上的幸福感也显著降低；放疗和病理性骨折后情感上的幸福感又显著降低。

3.双膦酸盐（Bisphosphonate）

双膦酸盐进入临床已经有40年以上的历史。它是焦磷酸盐类似物，能优先结合到骨的活性代谢部位。在骨再吸收过程中，破骨细胞摄取双膦酸盐后，细胞活性和存活受到抑制。非氮类药物（氯屈膦酸钠、依替膦酸盐、替鲁膦酸盐）被代谢成有毒性的ATP类似物，损害细胞能量代谢导致细胞凋亡和死亡。含氮双膦酸盐（帕米膦酸盐、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐和唑来膦酸）在羟甲基戊二酸单酰辅酶a还原酶通路上抑制法基焦磷酸合酶（FPPS）从而抑制法尼醇和香叶基香叶醇形成。缺少上述两个代谢物阻止了各种蛋白的异戊烯化，例如RAS蛋白，后者在RAS-RAFD-MAPK信号通路扮演关键作用。对诸如RAS、RHO、RAC蛋白脂质修饰作用的抑制使得含氮双膦酸盐比第一代药物更有活性，它们在微摩尔浓度既能抑制骨再吸收。多个临床试验评价了双膦酸盐在防治SRE上的疗效，这类药物在多种实体瘤上都显示出活性。

3.1?乳腺癌

在发生骨转移的乳腺癌病人中，双膦酸盐能降低SRE的发生率。在几个随机的临床研究中，帕米膦酸盐（90mg，静脉注射，3~4周一次）被考察治疗乳腺癌骨转移。与安慰剂比较，帕米膦酸盐显著延长了至第一次SRE的时间，并显著降低了SRE发生率。在另一个研究中，帕米膦酸盐较安慰剂显著降低了12、18、24个月总的骨并发症率，降低了24月时病人合并SRE的比例（帕米膦酸盐与安慰剂分别为72%和83%）。然而，总生存期在使用帕米膦酸盐的病人中没有显著延长。在长期的随访中，帕米膦酸盐能继续降低SRE病人的比例，并延长初始出现SRE时间（帕米膦酸盐与安慰剂分别为12.7月和7月）。伊班膦酸钠（口服50mg或者静脉注射6mg）也被用于治疗乳腺癌骨转移。该药能显著延长至第一次SRE的时间，并降低发生SRE病人的比例。另一个骨调节剂氯膦酸盐是一类非氮双膦酸盐，在骨转移乳腺癌病人中显示出疗效。在一个试验中，氯膦酸盐与安慰剂比较显著降低了每百例病人/年骨事件累积发生率（特别在椎体骨折上）。在另一个研究中，病人随机接受氯膦酸盐或者安慰剂治疗，前者至第一次SRE时间显著延长，SRE发生率显著降低。在乳腺癌骨转移病人中，也考察了唑来膦酸的活性。在与安慰剂对照的研究中，唑来膦酸显著降低了发生SRE的风险，降低了1年发生SRE病人的比例，延长了至第一次SRE的时间。另一个研究比较了唑来膦酸和帕米膦酸盐治疗乳腺癌或多发性骨髓瘤的疗效。这个大型、随机、Ⅲ期试验表明唑来膦酸与帕米膦酸在预防SRE发生和延长至第一次SRE时间上具有相似的疗效。在一个包含21个随机试验的荟萃分析中，双膦酸盐较安慰剂或非双膦酸盐显著降低了骨并发症的风险达17%。

3.2?前列腺癌

双膦酸盐在发生骨转移的前列腺癌病人中也考察了疗效，但只有唑来膦酸显示出潜在的降低SRE的活性。在一个随机的Ⅲ期临床试验中，对去势难治性前列腺癌（CRPC）以唑来膦酸治疗2年。结果表明唑来膦酸较安慰剂显著降低了发生SRE的比例，并延迟了至第一次SRE时间。在另一个类似的研究中，帕米膦酸盐却未能显著降低SRE发生率或骨痛。氯膦酸盐治疗前列腺癌骨转移病人，改善了无骨病进展生存和总生存，然而，这种获益与安慰剂比较没有达到显著性差异。一个纳入10个临床试验的Meta分析揭示双膦酸盐能显著降低SRE发生风险达21%。

3.3?其他类型实体瘤

在其他类型实体瘤骨转移病人中，唑来膦酸显示出长期的临床获益。在这些病人中，使用21月的唑来膦酸显著减少了出现SRE（尚包括高钙血症）病人的比例，并增加中位至SRE的时间。氯膦酸盐减少了镇痛治疗要求，但是与安慰剂比较没能降低疼痛评分。伊班膦酸盐在发生骨转移的结直肠癌病人也进行了评估，该药显著降低了病人发生SRE的比例，延长了至SRE时间。

3.4?安全性

双膦酸盐在使用过程中很少造成治疗中断。相关的不良反应在临床试验中是类似的，最常见骨痛、恶心和发热。在唑来膦酸治疗乳腺癌骨转移病人中，最常见的不良反应包括发热（22%）、骨痛（10%）和低钙血症（9%）。肾毒性是静脉使用双膦酸盐潜在的限制性因素，与剂量和注射时间有关。唑来膦酸和帕米膦酸盐引起的肾毒性分别与急性肾小管坏死或局灶性肾小球硬化症有关。肾功能受损的病人使用双膦酸盐可能会进一步恶化肾功能，导致症状性肾功能不全。因此，治疗前应监测血清肌酐，在肾功能不全时暂停使用这类药物。在已有慢性肾病的病人中，需要调整双膦酸盐的使用剂量。已有的资料表明伊班膦酸没有肾毒性，在基线肾功能水平不正常时也相对安全。

下颌骨坏死（ONJ）是另一个与双膦酸盐相关的重要不良事件，发生在下颌暴露骨的区域，持续8周以上，没有上颌骨或下颌骨放疗史。ONJ降低了生活质量，并且是不可治愈的。ONJ发生率在使用双膦酸盐治疗具有骨转移的实体瘤的病人中有报道最高达6.5%。最近，对考察唑来膦酸治疗肿瘤骨转移的3个临床试验（超过例样本）的分析表明，ONJ的发生率为1.3%。

4.?Denosumab（狄诺塞麦）

4.1?疗效

Denosumab是人源化单克隆抗体，特异性结合人RANKL并降低其生物利用度。Denosumab因为消除RANKL-RANK的相互作用而抑制破骨细胞及其前体细胞的活性和分化。Denosumab使用mg/4周的剂量是合适的。尿N端肽是骨更新标志物，其水平升高反映了骨吸收过度，有可能用于预测SRE、骨病进展和死亡。一个Ⅱ期研究表明Denosumab组较双膦酸盐能显著增加尿N端肽水平正常化的比例。有3个大型对照试验在总计例未使用过双膦酸盐的骨转移病人中，比较了Denosumab和唑来膦酸防治SRE的疗效。在第一个研究中，病人被随机分为接受4周皮下注射Denosumab（mg）或唑来膦酸（4mg）。首要研究终点为至第一次SRE时间。在例乳腺癌发生骨转移病人中，Denosumab较唑来膦酸显著延长了至第一次SRE时间，中位至第一次SRE时间在唑来膦酸组为26.4月，而使用Denosumab病人在数据分析时尚未达到。Denosumab在预防其后出现的SRE上也显著优于唑来膦酸，总的风险降低了23%。与唑来膦酸比较，Denosumab能把没有或者只有轻度疼痛的病人发生中度或者重度疼痛的时间再向后推迟4个月，几乎没有病例在接受Denosumab时疼痛恶化。另外，有10%的病例在接受Denosumab时较唑来膦酸生活质量得到有意义的改善；另一个研究在多例CRPC骨转移病人中，比较了Denosumab和唑来膦酸预防骨并发症的疗效。Denosumab在至第一次SRE时间和累积的SRE均数这两个指标上显著优于唑来膦酸。至第一次SRE时间由17.1个月延长到20.7个月，第二次SRE和其后的SRE时间也得到延长，累积SRE降低达18%；第3个Ⅲ期试验比较了Denosumab与唑来膦酸治疗多发性骨髓瘤或其他实体瘤骨转移（非乳腺癌和前列腺癌）的疗效。该研究纳入例病人。在至第一次SRE时间上，Denosumab将至第一次SRE时间由16.3个月延长到20.6个月。另外，在adhoc检验中，Denosumab显著优于唑来膦酸（除多发性骨髓瘤）。探索性分析揭示对于非小细胞肺癌，Denosumab有小的但有统计学意义的生存期获益。然而，生存期不是首要研究终点，研究没有足够的力度证明特殊病人群体的生存优势。这3个Ⅲ期试验也比较了Denosumab与唑来膦酸在总生存和无进展生存上的差异，在总体人群中未能显示哪类药物更有优势。对上述临床试验数据进行全集分析表明，至第一次SRE中位时间在Denosumab组较唑来膦酸组显著延长了8.2个月（分别为27.6和19.4个月），病人使用Denosumab较唑来膦酸发生SRE事件显著减少。

4.2?安全性

上述的全集分析也揭示Denosumab的不良反应谱。在所有级别的不良事件上，Denosumab的发生率为96.2%，而唑来膦酸为96.8%。3~4级不良反应在两类药物中分别占有70.4%和70.8%。在最常见的不良反应上，Denosumab与双膦酸盐类似，包括恶心、贫血、疲劳、背痛和食欲减退等。在发生肾毒性的风险上，Denosumab较唑来膦酸低，肾功能损伤分别为0.2%和2.5%。与肾毒性有潜在关系的不良反应在Denosumab为4.9%，而唑来膦酸组8.5%。全集分析显示使用唑来膦酸治疗的病人有近10%血清肌酐水平上升，需要进行至少一次的剂量调整，使用Denosumab的病人没有发生剂量调整的情况。急性期反应Denosumab与唑来膦酸分别为8.7%和20.2%。低钙血症发生率在使用Denosumab和唑来膦酸分别为9.6%和5.0%，提示抗RANKL抗体在治疗高钙血症时较双膦酸盐疗效更高。

5.在研中的骨调节剂

5.1?内皮素A受体拮抗剂

内皮素信号途径对于调节血管收缩状态、细胞增殖和激素产生等发挥作用。内皮素1（ET-1）是内皮素家族3个成员之一，通过内皮素A（ETA）受体刺激成骨细胞活性并促进前列腺癌进展和转移。2个口服的ETA受体拮抗剂（阿曲生坦、Zibotentan）已经在临床试验中进行了评价。在一个非转移性CRPC病人的Ⅲ期临床试验中，阿曲生坦显著延长了骨特异性碱性磷酸酶上升和PSA倍增时间。在一个随机的Ⅱ期试验中，评价了Zibotentan治疗CRPC病人的疗效，该药对至肿瘤进展时间没有影响，但是在总生存上有获益。有3个Ⅲ期临床试验在考察该药治疗前列腺癌病人的活性，但是中期分析没有显示出前景，甚至导致一个研究被终止。

5.2?靶向SRC的治疗

SRC是促癌基因非受体型酪氨酸激酶，涉及几个细胞表面受体（如EGFR、HER2、VEGFR和IGF-1R）信号级联。SRC也与骨塑形、癌转移和肿瘤生长有关。SRC抑制剂之一达沙替尼（Dasatinib）能抑制前列腺癌和乳腺癌病人中骨转换标记物。该药目前正在进行Ⅲ期临床试验以评价治疗转移性前列腺癌和乳腺癌的疗效。

5.3?靶向MET的治疗

MET是膜型酪氨酸受体，与致癌信号、血管形成和转移有关。肝细胞生长因子（HGF）是唯一已知该受体的配体。激活的MET在骨中高表达。有两个MET抑制剂，即AMG（人抗MET抗体）和多激酶抑制剂Cabozantinib在临床试验中进行了评价。在一个Ⅱ期临床试验中，名CRPC病人（78%出现骨转移）接受了Cabozantinib治疗。骨扫描显示该药有较高的抗骨转移活性，有效率达86%，只有2%的病人出现骨转移进展。Cabozantinib也改善了64%病人的骨痛，并在48%病人中停止或下调了麻醉剂使用剂量。

总结

Denosumab在年被FDA批准后被推荐用于防治骨转移病人发生SRE。虽然研究证据表明在前列腺癌和乳腺癌病人中，Denosumab优于唑来膦酸，但何种药物更好尚未最终确定。在其他类型实体瘤骨转移治疗上，Denosumab疗效确定。亚组分析表明Denosumab临床获益是肿瘤类型依赖性的。在药物使用时间上，双膦酸盐相关的临床研究超过了2年，Denosumab的Ⅲ期临床试验达到34个月。目前仍不清楚在超越临床研究时限后如何继续使用骨调节剂。没有高级别证据支持使用骨转换标记物来诊断、预测SRE或监测骨调节剂的使用。长期使用骨调节剂增加了严重不良事件，尤其是肾毒性和下颌骨坏死的发生。一些新型骨调节剂在降低或者延迟SRE发生的同时，显示出改善骨转移病人生存的潜能，值得期待。

参?考?文?献

1.?AraiF，MiyamotoT，OhnedaO，etal.Commitmentanddifferentiationofosteoclastprecursorcellsbythesequentialexpressionofc-FmsandreceptoractivatorofnuclearfactorkappaB（RANK）receptors.JExpMed；（12）：-54.

2.?BrownJE，CookRJ，MajorP，etal.Boneturnovermarkersaspredictorsofskeletal







































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