骨癌痛
2017-6-30 来源：不详 浏览次数：次据统计，目前我国癌症死亡人数每年万余，至年将达到每年万以上。癌症疼痛会在任何时候发作，癌症越严重，病人所遭受疼痛越剧烈，许多常见的肿瘤都有向各种骨发生转移的强烈倾向，如乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、肾癌以及肺癌等。骨癌痛的症状主要表现为1．骨癌患者早期会在骨的表面出现一个硬的肿块，有痛或不痛的症状。2．骨癌患者早期会出现骨和关节疼痛或肿胀，经常在夜间疼痛感加强且不一定与活动有关；疼痛可以是持续钝痛或只在受压时感到疼痛。3．骨癌患者早期会发生病理性骨折或变形。肿瘤在骨内的生长会导致疼痛、高钙血症、贫血、感染易患性增加、骨折、脊髓压迫、脊柱稳定性降低以及运动功能下降，这些症状都会降低患者的身体机能、生活质量甚至危及生命。一旦肿瘤细胞转移到骨骼系统，肿瘤将诱发产生持续性骨癌痛，这种疼痛在性质上表现为钝痛、间歇发作且随着时间推移日益加剧。根据世界卫生组织提出的阶梯式镇痛方法，加之各种辅助治疗措施如二磷酸盐、皮质激素、放射治疗、放射核苷酸治疗等，持续性骨癌痛常常能够得到控制，但阿片类药物和非甾体类抗炎药都存在严重的剂量限制性副作用。
随着肿瘤不断生长以及肿瘤诱发骨不断重塑，严重的“事故性疼痛”会频繁发作。事故性疼痛是一种剧烈的、间歇性发作的疼痛，可以自发产生（没有明显的诱发事件），但更常见于诱发产生，如非伤害性活动或荷瘤的骨骼承受机械负荷。骨癌事故性疼痛的主要问题是它通常比持续性疼痛更严重，其特点是突然发作（持续数秒到数分钟），每天发作多次且难以预知。以目前现有的治疗方法，加之疼痛骤发性和严重性来看，事故性疼痛仍然是癌症痛治疗面临的最大挑战之一，而且它造成患者的身体机能和生活质量严重下降。
骨癌痛的神经病理痛
骨髓、钙化骨和骨膜上都分布有感觉和交感神经纤维，骨折、局部缺血以及存在的肿瘤细胞最终都会对它们产生影响，这些组织感觉纤维在骨癌痛发生和维持中发挥重要的作用。
在检测溶骨肉瘤细胞诱发支配骨的感觉纤维的变化过程中，研究人员在肿瘤的深部间质区域观察到了位于肿瘤前缘和内部的感觉纤维。这些感觉神经纤维呈现间断的、破碎的外观，表明在溶骨肿瘤细胞启动神经纤维激活后，感觉神经纤维的远端也遭到入侵的肿瘤细胞的破坏与之相对，在成骨细胞性前列腺癌细胞注射之后，支配骨的感觉神经纤维发生损伤，与此同时感觉神经纤维也向肿瘤细胞出芽，并形成新的编织骨。
骨癌痛模型中，肿瘤诱发感觉神经纤维损伤和重塑，同时伴发持续性和运动诱发的痛行为增加。这些神经化学变化与周围神经损伤和其他的神经病理痛疾病导致的变化相似，持续使用加巴喷丁可以缓解肉瘤模型中的持续性疼痛和运动诱发的骨癌相关痛行为，但对肿瘤生长和肿瘤引发的骨破坏没有改善。这些结果表明尽管肿瘤局限在骨中生长，但是肿瘤导致感觉神经和交感神经纤维损伤和重塑。目前，临床试验正在评估普加巴林对转移性肿瘤所致的慢性骨痛的缓解作用。
2药物治疗研究进展治疗目的是缓解和控制骨痛，预防或减少骨相关事件的发生，保持骨稳定性，使患者舒适无痛苦并具有独立生活的能力，提高生活质量、改善预后、延长生存时间，需要进行多学科的综合治疗。目前常用于治疗骨转移瘤疼痛的药物是止痛药配合骨吸收抑制剂。
2.1镇痛药物WHO提出的三阶梯镇痛疗法现已成为临床止痛治疗的指导原则，即根据疼痛的不同程度、性质及原因。单独或联合应用以阿司匹林为代表的非甾体类抗炎镇痛药、以可待因为代表的弱阿片类药物和以吗啡为代表的强阿片类药物，配合其他必要的辅助药物(抗抑郁、抗焦虑药物)，能使80%以上的癌痛患者获得满意缓解。美国国立综合癌症网络(NCCN)成人癌痛临床实践指南在很多重要领域具有独树一帜的观点：和WHO基本原则一致，都强调按阶梯给药和按时给药，但NCCN指南弱化了二阶梯，而且短效阿片类药物的应用更加灵活。
2.2双膦酸盐类药物 双膦酸盐是一组以焦膦酸盐结构为基础的化合物。近年来，第三代双膦酸盐类药一唑来膦酸己在国内应用。唑来膦酸能有效减少和延迟多种实体瘤骨转移导致的骨并发症的发生，同时能有效预防和治疗相关性骨丢失，可预防骨转移，维系骨矿盐密度，治疗恶性高钙血症，被认为是当前治疗骨转移瘤的金标准例；双膦酸盐还直接作用于肿瘤细胞，影响肿瘤细胞的黏附、侵袭、增殖，并能以协同的方式增强细胞毒药物的作用。根据美国临床肿瘤学会的建议，对经影像证实有明确骨质破坏的患者应使用双膦酸盐类药物进行治疗，是否有疼痛症状不作为用药依据，双膦酸盐可持续使用，直到患者一般情况恶化到不能耐受。对仅有骨扫描异常而无影像学改变者，没有充分理由使用此类药物。
2.3降钙素降钙素是恶性高钙血症和骨痛有效的治疗药物。通过抑制破骨细胞活性，减少破骨细胞数量，从而抑制溶骨作用，还具有激活成骨细胞，抑制肿瘤细胞释放各种介质和中枢镇痛等作用，降钙素在使用时应注意联合糖皮质激素，否则机体易出现抗体，影响疗效。此外，降钙素也可以和双膦酸盐类药物配合使用。
2.4开发中的药物
谷氨酸释放拮抗剂和N-甲基-D-天(门)冬氨酸(NMDA)受体阻断剂：骨癌痛具有痛觉过敏和痛觉异常的成分以及中枢卷扬现象的发生，而谷氨酸和NMDA受体在其中起重要作用。目前已用于临床的药物如加巴喷丁，可增加GABA介导通路的抑制性输入发挥中枢效应：阻断NMDA受体。一种更有效的谷氨酸释放抑制剂普瑞巴林正在进行临床研究中，可望为骨癌痛治疗提供一种很有效的镇痛剂。
骨保护素(OPG)：OPG属可溶性TNF受体家族成员，可结合和封闭RANK-L。成骨细胞是RANK-L最主要的来源，正常情况下RANK-L与CSF-I结合，刺激了破骨细胞的生成和成熟破骨细胞的活化。OPG通过抑制RANK-L对破骨细胞的激活从而发挥抑制骨质破坏的作用。
内皮素受体阻断剂：内皮素受体阻断剂可阻断内皮素与无髓鞘初级传人神经元上的内皮索受体结合，阻断内皮素直接致敏或激活伤害性感受器参与癌痛的产生。针对内皮素系统的药物如内皮素-A受体阻断剂阿曲生坦，已在进行临床研究，可能为骨癌痛提供新型的治疗药物。
α-v-β3整合素阻断剂：α-v-β3整合素介导细胞基质相互作用，Vitaxin是一种人源化的单克隆抗体，可以阻断人和兔的仅α-V-β3整合素的作用。另外vitaxin可以阻止破骨细胞黏附，减少骨质吸收而不影响其多核化，因此可望成为新型的骨癌痛治疗药物。
3展望 骨癌痛是一种机制独特而复杂的慢性疼痛，与神经病理性疼痛和炎性疼痛既有联系又有区别，是神经牛物学领域的一个具有挑战性的研究课题。研究发现局部肿瘤骨组织的各种变化诱导了神经系统的外周敏化和中枢敏化。对骨癌痛的分子和细胞机制，特别是在初级感觉神经元和脊髓水平的研究为进一步探索治疗治愈此类痛症提供了基础。
实验动物模型的发展将大大促进骨癌痛基础和临床问题的系统研究，不但为骨癌痛的机制研究提供良好平台，而且可用于测试各种新的治疗药物。骨癌痛机制的深入研究将为其治疗提供新的靶点，开发出更为有效的药物，这些药物可能既能缓解疼痛又能治疗癌症，从而显著改善癌症患者生活质量。
医院疼痛科每周二下午专门设立癌痛门诊，为广大癌痛患者排忧解难！
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