把生殖内分泌学和妇科肿瘤学整合起来子宫输

把生殖内分泌学和妇科肿瘤学整合起来

郎景和

我们常说，生殖内分泌学是妇产科学的内科学基础，妇科肿瘤学是妇产科学的外科学、治疗学基础。我们应该把妇产科学中的内科学、外科学结合起来，把动脑和动手结合起来，把临床与基础结合起来。即应该把生殖内分泌学与妇科肿瘤学整合在一起，形成一个边缘科学、一个亚学科，即所谓的“肿瘤生育学（oncofertility）”。及此，我们会涉及到内分泌障碍引起肿瘤，肿瘤产生内分泌功能，肿瘤的内分泌治疗，以及在肿瘤治疗中对女性生理和生育功能的考量和保护等。

一、内分泌障碍可以诱发肿瘤

高血压、肥胖、糖尿病内科“三联征”是Ⅰ型子宫内膜癌主要的高危因素，根本在于内分泌和代谢异常。雌激素依赖性疾病，如子宫肌瘤、子宫内膜癌、子宫内膜异位症、子宫腺肌病等，都与高涨的雌激素持续刺激和缺乏孕激素调解关。最为典型和重要的是，多囊卵巢综合征（PCOS；尽管命名不断改变）与肿瘤的关系尤为密切。PCOS患者发生子宫内膜癌的风险增加2.7倍，其一生发生子宫内膜癌的风险达9%，而普通妇女的风险只有3%。50多年的观察证实，40岁以下的子宫内膜癌患者中，约1/4是PCOS患者。业已发现，在乳腺癌治疗中他莫昔芬（其他名称：三苯氧胺）的应用可以诱发子宫内膜癌。性发育异常是某些肿瘤的高危因素。不正常的子宫出血，特别是绝经期前后是罹患生殖器官肿瘤的“危险警号”，至少应该除外肿瘤。

二、某些妇科肿瘤具有内分泌功能

如曾被称为“男性化瘤”和“女性化瘤”的卵巢性索间质肿瘤，如颗粒细胞瘤、卵泡膜细胞瘤、环管状性索间质肿瘤等。它们可产生雌激素、孕激素和雄激素，尽管我们现在完全依赖组织学诊断，而不以分泌的激素作分类。由于雌激素的强度差异，卵泡膜细胞瘤并发子宫内膜癌的概率是颗粒细胞瘤的4倍。有1种特别类型的透明细胞瘤可以产生甲状腺素，从而引起高钙血症，即所谓“异位内分泌综合征”或“副激素综合征”。这时，这些内分泌激素即成为某些肿瘤诊断、鉴别诊断以及治疗后随诊的“肿瘤标志物”。鉴于上述内分泌与肿瘤的相互关系，形成了1种新的治疗，即肿瘤内分泌治疗学。有从垂体水平的，如促性腺激素类似物[包括激动剂（GnRH-a）拮抗剂（GnRH-ant）]治疗雌激素依赖性疾病或肿瘤，高效孕激素可以保守性治疗早期子宫内膜癌。强有力的材料证明，口服避孕药对于卵巢上皮性癌（卵巢癌）的发生有保护作用，并随治疗期限的增加而增加，可能与抑制雌激素释放有关。孕激素对晚期卵巢癌患者，可增加食欲、改善症状、减少腹水。最近的资料提示，应用二甲双胍对于子宫内膜癌和乳腺癌均有预防作用。

三、在生殖内分泌和妇科肿瘤的相互关系中，

应重视卵巢的重要地位一方面，卵巢是女性生殖内分泌的“轴心”，对生长、发育、生育、健康生活起关键作用，故云“卵巢虽小，干系甚大”。另一方面，卵巢又是组织学构成复杂，容易遭遇病变，特别是卵巢肿瘤的场所，所谓“是非之地”，可以长出身体最大、种类最多的肿瘤，卵巢癌又是死亡率最高的女性生殖系统肿瘤。真是“成也卵巢、败也卵巢”！正如此，我们应正确地认识卵巢和卵巢疾病，保护卵巢和防治卵巢疾病。一个重要的决策是对于卵巢肿瘤本身的卵巢

处理，根据肿瘤的性质、期别及受累程度加以分别。对于子宫内膜癌、子宫颈癌手术时的卵巢去留亦有不同，除了按规范化原则外，应有个体化考虑。化疗中，特别是年轻患者卵巢的保护（如GnRH-a的应用），放疗中，卵巢的保护（如卵巢移位及屏蔽），都是治疗人性化的措施。年，召开了“内分泌与肿瘤”学术会议，对上述问题都有深入的讨论，或者会形成一个深入讨论的良好开端，为今后研究打下一个基础，为这一亚学科队伍集结一批骨干。

子宫输卵管造影

“大夫，我想要二胎，已经一年半了，没有成功，其他的都查了，就差输卵管了！”

“先做一个输卵管造影吧！”

医院的输卵管检查都是从“造影术”开始的，它是检查输卵管最常用的方法。

子宫输卵管造影hysterosalpinography

子宫输卵管造影是通过造影剂（一种液体）在子宫、输卵管和盆腔内流动、弥散的过程，判断输卵管是否通畅、形状、走形方向，以及子宫位置、宫腔大小和形态、子宫腔内病变。

注意啦：显示的是子宫和输卵管的内腔形态而不是外形！

图1：子宫输卵管造影示意图（通过导管打入造影剂）

图2：X线下看到造影剂充满宫腔和输卵管腔

什么病人需要做输卵管造影术？

不孕症的病人：有正常的性生活一年以上没有怀孕

绝育后打算做复通术病人

以前曾经有宫外孕病史的病人

术前准备

1、时间在月经后7-12天为宜

因为此时子宫内膜最厚，相对来讲安全性最高。月经期和月经后3-4天不适合造影，因为此时造影剂有通过子宫内膜伤口进入静脉血管的危险。月经前一周也不适合造影，因子宫内膜明显增厚，子宫肌壁张力低，造影剂不易进入输卵管，导致结果不准确。

2、月经后不要有性生活，避免感染

3、术前医生会给你做“过敏试验”，就是在口腔内滴一滴造影剂，观察你是不是有过敏的迹象。

4、造影前晚最好吃清淡无渣饮食，医院在造影前给你清洁灌肠，目的是排净大便，使拍出来的图片更清晰。

5、检查前排净小便，以免影响子宫位置。

子宫输卵管造影术分类

1、普通X线下子宫输卵管造影术

这是传统方法（看看图2），由于手术操作简单、费用低廉，临床应用也最广泛。但是，它也有一定的缺点，比如拍照的时机需要医生根据经验掌握，判定结果会受到人的主观因素干扰；盆腔内蠕动的肠管或者未排出的便块影响结果的判读；照片不利于长久保存等等。

2、数字减影子宫输卵管造影术

与传统的X线造影术相比，消除了肠管、骨骼等等不相干的影像，突出了宫腔、输卵管及盆腔对比剂的影像，图像清晰、分辨率高。

叶子医生实在没有找到数字减影技术下的造影图片（医院的数字减影机坏了，暂时拿不到图片，抱歉了）。为了让大家深刻体会一下，我用一张血管图片让大家感受一下图片是何等的清晰

图3：减影技术下的血管（看不到身体里的骨骼）

图4：传统的X线图片（背景中掺杂骨骼影像）

造影图像可以连续采集，动态记录全过程，而且可以长期存盘，克服了传统方法的局限性。

3、超声造影术（SHG）

同样也是通过导管打入造影剂显示子宫及输卵管的形状，但是三维超声显示的结果是立体的，能够更加直观地观察。

下面这张图片多么精美：子宫形态规则饱满，输卵管圆润通畅，似乎还可以看到造影剂正从伞端汩汩地流出来——输卵管通畅！

:

图5：三维超声下输卵管造影术

我个人认为超声输卵管造影最大的优势是避免患者及医生受到X射线辐射的损害。X线的副作用是家喻户晓的，我就不再赘述，不论是患者还是医生，无论何时，追求身体健康是最正确的选择，“以人为本”嘛！

另外，超声造影剂在盆腔吸收快，不良反应少，无过敏反应，避免了诸多的不良反应。由于其在输卵管内流动性好，还有一定治疗疏通作用。但是，由于对超声医生的技术水平要求较高，目前临床应用还比较少，不过，医生们正在努力学习这门技术呢！

输卵管造影只是一种“筛查”手段

医生们只是把输卵管造影术作为一种“筛查”的手段，而不是用来确诊疾病。

为什么会这样呢？因为，有一部分病人是被冤枉的！还记得前一篇文章中我们提到的输卵管峡部堵塞的原因吗？其中，有一种情况就是输卵管被粘液栓、组织碎片等暂时性的堵塞；甚至根本不是堵塞，恰恰是在造影的时候出现了短暂的输卵管峡部肌肉痉挛，导致在拍摄的照片上出现了“堵塞”的假象。

医学研究显示，HSG诊断的输卵管近端阻塞中20％是输卵管痉挛，40％是由于结晶物质阻塞或轻微粘连所致。也就是说，这60%的病人是可以自然怀孕的或者仅仅做一个微创的小手术就能够疏通输卵管。因此不孕症常规HSG检查发现近端输卵管阻塞时，下一步就需要做宫腔镜+腹腔镜联合检查，明确阻塞的真正原因，才能准确治疗。

讲到这儿，是不是有人纳闷了：既然输卵管造影并不是非常准确，那我们为什么要做呢？直接做宫腔镜+腹腔镜检查输卵管不就得了？

问的好！这就是风险与受益的问题。

输卵管造影手术简单、不需要麻醉、无创伤、花钱少（费用以千元为单位）！作为“筛查”手段是再合适不过了。对于筛出来的高度可疑病人，再做宫腹腔镜联合手术（需要做3-4个小切口，需要麻醉、费用以万元为单位）是不是也值得了？

子宫肌瘤的诊断与管理

全科医生在专科医生会诊之前可以进行哪些治疗？

标准药物治疗可以有效缓解肌瘤引起的严重月经过多，减少月经量。但鲜有比较子宫肌瘤并发严重月经过多与子宫形态正常状态下的经量增多药物治疗的效果。详见表1。

最有效的药物治疗是什么？

子宫肌瘤药物治疗的目的是缓解症状。氨甲环酸及甲芬那酸可减少月经量，缓解疼痛，药物安全性高，耐受性好。只需在月经期服用，很少出现严重不良反应。

用于治疗严重月经过多的激素包括口服避孕药、口服炔诺孕酮片、左炔诺孕酮宫内释放系统。尽管这些药物疗效研究中均未排除小肌瘤，但雌、孕激素均可刺激肌瘤生长24,25。选择性孕激素受体调节剂的出现为药物治疗带来了新的选择。一些随机对照试验研究表明，这类药物可减少子宫出血，促使肌瘤萎缩26,27。近期证实醋酸乌利司他可术前短期应用（3个月）或长期间断使用（≥12个月）替代手术治疗。

已证实在初诊时使用促性腺激素释放激素激动剂可以控制肌瘤生长，缓解症状，初次用药往往在二级机构。但此类药物仅在用药期间有效，停药后症状复发。

医院可进行哪些治疗？

影像学治疗

子宫动脉介入栓塞术

子宫动脉介入栓塞术的目的是阻断子宫血供（图4）。由此导致子宫肌瘤缺血萎缩，但子宫肌层仍可通过侧支循环（卵巢、阴道）获得血供。这是一种安全、有效治疗子宫肌瘤的方法28。一项基于随机对照试验的荟萃分析对比子宫动脉介入栓塞治疗与手术治疗（子宫切除术或子宫肌瘤剔除术）的患者满意度，结果显示：在治疗后第1~5年内二者满意度接近29。介入术后的严重并发症很少见，但轻微并发症如恶心、腹痛及阴道排液比手术治疗更常见，且5年内需要再次治疗的比率更高。表2是基于5项最新随机对照试验的Cochrane综述，总结了以上这些临床证据29。

目前子宫动脉介入栓塞术对生育能力及妊娠结局的影响还不清楚30，英国正在进行一项相关的多中心随机对照试验研究。

手术治疗

手术治疗分为子宫肌瘤剔除术和子宫与肌瘤均切除（子宫切除术）两种。宫腔镜、腹腔镜或开腹均可完成。肌瘤较大的患者更适宜开腹手术。选择子宫肌瘤剔除术而非子宫切除术的主要依据是期望保留生育功能及子宫。表1总结了二者的优缺点。

子宫肌瘤剔除术

子宫肌瘤剔除术可保留子宫，尽管因术中出血需要输血的发生率约为30%31，但极少因紧急情况切除子宫（但术前仍应告知患者存在这种情况的可能性）。一篇系统性综述讨论了最大限度减少出血的方法32。关于子宫肌瘤手术治疗的系统性综述均表明子宫肌瘤剔除术（无论开腹、腹腔镜或宫腔镜）改善生育能力及妊娠结局的证据不足33。即便是针对宫腔镜下子宫黏膜下肌瘤切除术对生育能力影响的相关研究，其结果也不足以满足Cochrane循证证据等级34?36。循证医学不建议行子宫肌瘤剔除术的唯一原因是这种术式可导致不孕。目前尚无说服力很强的比较子宫肌瘤剔除术与子宫动脉介入栓塞术对生育能力的影响的研究。一级证据表明两种治疗方法术后生活质量是相同的37。少有关于子宫肌瘤剔除术的危险性及对术后妊娠影响的前瞻性研究。估计的严重并发症发生率约2%38。不论哪种术式进行子宫肌瘤剔除术，都会增加术后妊娠期子宫破裂或手术生产的风险39。一项多中心研究未显示子宫肌瘤剔除术增加胎儿的不良结局40。

较大的肌瘤通常选择开腹子宫肌瘤剔除术。黏膜下肌瘤（直径5cm）的患者可选择宫腔镜下肌瘤电切术；有些观察性研究发现这种手术方式可以改善经量增多的症状41,42，但相关研究较少。宫腔镜黏膜下肌瘤剔除术改善不孕患者的症状及增加妊娠率的证据不足，尚不能得出结论36。

子宫切除术

子宫切除术可以有效持久解除肌瘤的相关症状。但子宫切除术的病死率是（0.6~1.6）/。尽管一项大规模的观察性研究显示，大肌瘤行子宫切除术的患者更易发生并发症，目前尚无关于肌瘤剔除术与子宫切除术二者并发症的对比研究43。

子宫肌瘤与生育的关系

子宫肌瘤与不孕之间的关系尚不明确。尽管肌壁间肌瘤对生育力的影响尚不清楚，但一些证据表明黏膜下肌瘤可导致不孕，浆膜下肌瘤对生育能力似乎影响不大。尽管Cochrane文献综述未下结论36,44,45，但一些观察性研究认为黏膜下肌瘤行肌瘤剔除术可提高生育能力。肌壁间肌瘤对生育的影响并不确定，目前的共识不支持为提高生育能力而行肌壁间肌瘤剔除术44,46。

妊娠期子宫肌瘤会出现什么后果？

美国的数据显示：早孕期筛查发现约18%的非洲裔美国女性及8%欧洲裔美国女性患有子宫肌瘤，虽然不清楚这些肌瘤是何时生长的47。一项涵盖23项研究的系统性综述显示：大多数子宫肌瘤无症状，与正常孕妇相比，妊娠合并子宫肌瘤患者流产率显著增高，早产率无显著差异48。且年龄越高发生肌瘤及流产的危险性越大。若肌瘤临近胎盘则更容易发生孕早期出血及自然流产48。孕期急性腹痛[如肌瘤“红色样变”（由于肌瘤增长迅速，导致供血相对不足）或肌瘤导致阴道出血]并不常见，但一旦出现医院。妊娠合并子宫肌瘤只有在出现急性并发症时才需要处理与治疗48。

子宫肌瘤有可能恶变吗？

子宫平滑肌肉瘤是一种罕见的恶性肿瘤，在临床上与子宫肌瘤常常很难鉴别。组织病理诊断为唯一诊断依据。肌瘤保守、观察治疗时应警惕这种可能性。一篇荟萃分析显示：每例子宫肌瘤手术中有2.94例（95%可信区间为1.8~4.1）术后病理诊断为子宫肉瘤，或者说是每例患者中可出现1例。恶变风险随年龄增加而增高，年龄小于30岁的患者中例可出现1例恶变，而年龄在75~79岁的患者中98例才出现1例恶变49。目前子宫平滑肌肉瘤的准确发病率还不清楚，现有资料报道的发病率范围很大。

当子宫肌瘤生长迅速，尤其是绝经后及应用GnRH-a后仍生长迅速者（应用GnRH-a后肌瘤体积缩小），应引起







































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