骨质疏松治疗新靶点

骨质疏松是一种全身性骨代谢疾病。随着人口老龄化问题愈加突出，骨质疏松患者逐年增加。虽然骨量减少是男女衰老过程中的自然现象，但与此相关的骨折风险显著升高，患者生活质量显著下降。目前有＞40%的50岁以上的白种女性会经历因骨量减少导致的骨折，同样有13%男性也会有相同经历。因此，骨质疏松治疗为目前改善生活质量、延长寿命的重中之重。本文旨在回顾近几年骨质疏松治疗方面的进展，阐述骨质疏松治疗的新靶点。

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CathepsinK抑制剂

CathepsinK属于溶酶体蛋白酶，由个氨基酸残基组成，在破骨细胞与巨噬细胞上均可表达，主要存在于破骨细胞的刷状缘中，参与破骨细胞对有机质的降解，造成骨吸收。CathepsinK抑制剂可以抑制其破骨作用，从而达到治疗骨质疏松的目的。目前此类药物包括Odanacatib、Balicatib、Relacatib、ONO-。

1.Odanacatib

Odanacatib的动物实验首先是在兔模型上进行。将骨质发育正常的兔子予去卵巢化处理，随机分为4组，分别予Odanacatib4ug/d、9ug/d、阿伦磷酸盐、安慰剂处理27w。实验结果发现，与对照组相比，Odanacatib与阿伦磷酸盐均可抑制去卵巢作用导致的骨质丢失，二者饲养的兔的骨量显著增加。对兔的股骨颈和远端股骨的组织形态学检查显示Odanacatib减少了小梁的骨形成率，但不影响皮质内骨形成率，且能显著增加皮质及其厚度。此外，Odanacatib能显著增加骨强度，且其强度的增加与骨密度、骨矿含量和皮质厚度相关。Odanacatib组与双磷酸盐组相比，2种剂量的Odanacatib均可以抑制卵巢切除后的骨丢失，其抑制水平与阿仑膦酸钠相当，且Odanacatib不影响任何一研究部位的骨形成。Pennypacker等比较了Odanacatib与阿仑膦酸钠对快速生长的兔模型骨的影响，结果发现Odanacatib能够减少兔骨胶原的降解，并且在兔骨转换阶段能够快速启动骨吸收部位类骨质的沉积，从而促进骨的形成。除上述试验外，Odanacatib对骨质疏松治疗作用还在另一试验中得到进一步证实。该试验予切除卵巢的恒河猴6mg/kg或30mg/kgOdanacatib，结果显示Odanacatib可抑制骨吸收标志物，破骨细胞的标志物耐酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）的水平较对照组无显著差异。此试验表明Odanacatib的作用机制为抑制骨吸收，而不是减少破骨细胞数量。

Odanacatib临床I期试验对44名健康志愿者进行了临床研究。随机给予志愿者2-mg不等的Odanacatib，实验结果发现血Odanacatib浓度呈剂量依赖性变化，且所有志愿者的血骨吸收标志物均显著下降。随后在全球范围内容纳名绝经且存在骨质疏松或骨量减少的女性的临床II期试验中，随机给予她们Odanacatib3，10，25，50mg/w以及安慰剂治疗2年。临床试验结果显示骨吸收标志物I型胶原氨基肽端（NTx）呈剂量依赖性下降，骨形成标志物I型N末端前肽（PINP）在服用Odanacatib最初的6个月内呈剂量依赖性上升，但之后缓慢降至基线水平且稳定在此水平。予Odanacatib治疗的患者的脊柱及髋部的骨矿物密度（BMD）有显著升高。此外，II期临床试验对接受治疗患者的骨组织进行了组织细胞学检查发现Odanacatib对骨矿化过程、骨形成以及破骨细胞数量均无影响。针对既往服用其他药物治疗的骨质疏松患者现改为Odanacatib治疗是否有效的问题，相关临床试验证实是有效的。该临床试验纳入名接受阿伦磷酸盐治疗≥3年的绝经后骨质疏松的患者，她们被随机分成2组，一组停用阿伦磷酸盐开始Odanacatib50mg/w治疗，一组停用阿伦磷酸盐服用安慰剂治疗，时程2年。试验结果显示服用Odanacatib治疗者骨吸收标志物NTx下降15%，而安慰剂组NTx上升了30%。椎体骨密度在Odanacatib组增长了2.3%，安慰剂组无显著变化。

Odanacatib在上述动物试验以及临床试验中的结果表明其在治疗骨质疏松上是有效的。对于其不良事件，II期临床试验中发现在用药4～5年过程中有尿路感染事件发生，Odanacatib组与安慰剂组上述事件发生比例约为14：5，卒中发生概率较安慰剂组相比较多。LOFT研究机构发现，Odanacatib与安慰剂组相比，前者发生不良事件的比率整体上较后者无显著差别，其常见的不良反应与其他抗骨质疏松药物类似，包括硬斑样皮损、系统性硬化症、严重呼吸道感染、下颌骨坏死以及心血管事件等。

2.Balicatib

Balicatib是另一种组织蛋白酶K抑制剂。在一项纳入名骨量异常的绝经后女性的临床研究中，分别给予Balicatib5、10、25、50mg/w以及安慰剂的治疗，1年后Balicatib治疗组的NTx较安慰剂组显著下降，BMD较安慰剂组升高。参与临床试验的部分患者出现了硬斑样皮损，上述皮损程度较轻，在停药后大部分可自行缓解。由于组织蛋白酶在肺、皮肤等全身多种组织均有表达，Balicatib组织特异性相对较差以及其在临床试验中出现的皮肤硬斑样改变等不良反应，进一步的临床研究未再进行。

3.ONO-

ONO-是组织蛋白酶K抑制剂之一，它的分子量较低，且为非溶酶体性的组织蛋白抑制剂。在切除卵巢的食蟹猴应用ONO-后皮质及松质骨密度较对照组增加，骨吸收标志物得到抑制。在欧洲进行的绝经后妇女的临床研究也有相似的结果。进一步临床试验尚在进行中。

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Sclerostin抑制剂

Sclerostin是SOST基因的编码蛋白，为非典型胱氨酸蛋白，其可在骨细胞、矿化的肥大软骨细胞和牙骨质细胞中表达。Sclerostin是骨形成Wnt/β-连环蛋白信号通路的负向调节剂，其与低密度脂蛋白受体相关蛋白LRP5、LRP6结合后可以抑制Wnt/β-连环蛋白信号通路。此外，Sclerostin也可抑制BMP通路（骨形成蛋白通路），导致骨量下降。Sclerostin抑制剂可以阻断Sclerostin对Wnt/β-连环蛋白信号通路、BMP通路的负性作用，起到抗骨质疏松的作用。此类药物包括Romosozumab、Blosozumab。

针对上述机制，Sclerostin抑制剂相关的动物实验已进行。其采用经去卵巢处理的兔为实验对象，随机分为实验组与对照组，前者予硬化蛋白抗体（Scl-Ab）25mg/Kg、每周2次处理，后者予安慰剂处理。5周后试验组兔的椎体及股骨的骨密度分别增加26%、17%。在治疗第一周，骨钙素增加3倍，之后缓慢降至正常值2倍水平后保持稳定。试验组的组织细胞形态学检查提示骨量、骨形成指标以及骨强度显著增加。另一项动物实验以食蟹猴为试验对象。其被随机分为4组，分别给予Scl-Ab3、10、30mg/Kg每月1次处理以及安慰剂处理，2月后试验组的骨密度呈剂量依赖性增加，骨强度也相应的增加。组织细胞形态学检查提示骨形成标志物PINP呈剂量依赖性增加，而骨吸收标志物I型胶原羧基端肽（CTx）下降。

1.Romosozumab

Romosozumab是人工合成的IG2型的单克隆硬化蛋白抗体。皮下注射后吸收率为50%～70%，半衰期为6～7d。在RomosozumabI期单剂量试验中，以健康男性及绝经后女性为研究对象。受试者在接受单剂量Romosozumab注射后脊柱及髋部骨密度分别增加了5.3%、2.8%。在随后的I期多剂量Romosozumab研究中，32名健康绝经后女性随机予Romosozumab1～2mg/kg隔周一次、2～3mg/kg每4周一次，16名健康男性予Romosozumab1mg/kg2周一次、3mg/kg每4周一次或予安慰剂治疗，治疗时程6～8w。实验结果显示PINP增加了66%～%，CTx下降了15%～50%，脊柱骨密度增加4%～7%。II期临床试验以低骨量女性为研究对象，名符合标准的女性予70mg/月、mg/月、mg/月、mg/3个月、mg/月、安慰剂对照和活性药物阿伦磷酸盐70mg/w,特立帕肽20μg/d观察治疗1年后骨密度改变情况。实验结果显示Romosozumabmg/月剂量组改善腰椎骨密度效果最佳，阿伦磷酸盐组为+4.1%，特立帕肽组为+7.1%。PINP在第0～1月短暂升高，6月后降至基线水平，12月时低于基线20%水平。骨吸收标志物CTx持续降低。Romosozumab组PINP与CTx变化趋势显示硬化蛋白抑制剂在骨吸收与骨形成之间是不平行的，此为Romosozumab与特立帕肽不同之处，Romosozumab此独特之处是否会对降低骨折风险有益需进一步研究。Romosozumab在临床试验中整体上耐受性较好，试验中部分患者出现局部注射反应、抗Romosozumab抗体，但均为轻微变化，停药后可缓解，且未影响治疗效果。

2.Blosozumab

Blosozumab是人工合成的IgG4型的单克隆硬化蛋白抗体。其在单剂量试验以及后续的临床试验中的试验结果与Romosozumab相似，同时也表现出其在治疗骨质疏松过程中骨形成与骨吸的不平行性。临床试验中出现的不良反应包括局部注射反应、抗体的出现等，与Romosozumab差异不大，且大多为自限性，抗体的出现对药物药效学无显著影响。

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RANKL/RANK通路抑制剂：Denosumab

由破骨细胞表达的RANK是NF-κB受体活化因子配体（RANKL）的受体。二者结合会刺激破骨细胞的表达分化，形成成熟破骨细胞，从而增加骨吸收。Denosumab是RANKL单克隆抗体，能以高亲合力与可溶性和跨膜RANKL相结合，竞争性抑制RANK，进而抑制RANKL/RANK通路活性，抑制破骨细胞的数量和功能，减少其对骨质的吸收。

在FREEDOM(FranctureREductionEvaluationofDenosumabinOsteoporosisevery6Months)研究中，Denosumab组较安慰剂组骨吸收指标(融蚀面积和破骨细胞数量)明显减少。DenosumabI期、II期临床研究中，皮下注射1.0mg/kgDenosumab1周后，尿NTx／尿肌酐比值下降了79.6％，而安慰剂组只下降了9.2％。血清NTx水平也有上述类似变化。后续的随访也发现，在2周、1个月、3个月和6个月时，Denosumab组尿NTx／尿肌酐比值和血清NTx值下降程度均明显高于安慰组。骨密度在腰椎及髋部较安慰剂组均有显著增长。在FREEDOMIII期临床试验中，Denosumab也能有效降低股骨、腰椎部骨折风险。此外，ADAMO研究对男性患者服用Denosumab进行1年观察后发现Denosumab也能显著增加男性患者骨密度。HALT研究发现前列腺癌行雄激素去势治疗的患者予Denosumab治疗后骨密度也显著增加。该药目前已被FDA批准用于男性高骨折风险人群的骨质疏松治疗。

针对Denosumab安全性问题，目前主要包括局部皮肤反应、湿疹、严重感染、非典型股骨颈骨折、下颌骨坏死、高钙血症等。Denosumab药物上市后也有上述不良反应的报道，分析此部分患者临床特点发现其均有激素或双磷酸盐、化疗药物等用药史，高龄、口腔手术史、CKD5期或肝功能不全的患者也为出现不良反应的高危人群。

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PTHrP

PTHrP最早是从高钙血症相关的恶性肿瘤组织中分离得出的，在正常成人和胎儿体内许多组织中都有表达，其结构、活性与甲状旁腺激素相似，二者有相同的受体PTH1R。PTHrP与成骨细胞表面表达的G蛋白偶联PTH1R相互作用后激活cAMP依赖的蛋白激酶A及钙依赖的蛋白激酶C信号通路并调节成骨细胞功能。PTHrP除上述成骨作用又有破骨作用。相关的实验动物数据表明PTH对骨代谢的影响取决于其剂量与给药方式，高剂量持续给药会导致骨分解代谢，低剂量间歇给药可诱导单纯的骨合成代谢。此类药物包括Teriparatide、PTHrP1-31、PTHrP1-34、PTHrP1-36。

1.Teriparatide

Teriparatide是第一个甲状旁腺激素类促骨形成制剂,可以与PTH1R结合,发挥甲状旁腺激素对骨骼的生理作用。一项安慰剂对照、多中心的骨折预防试验(FracturePreventionTrial，FPT)中，纳入名已发生过骨折但未接受抗骨吸收药物治疗的绝经后女性，其随机接受安慰剂、Teriparatide20ug/d或teriparatide40ug/d的治疗，试验数据显示与安慰剂组相比，teriparatide20ug/d或teriparatide40ug/d可分别降低65％和69％的椎体骨折风险，并且可降低新发椎体骨折的风险、增加腰椎骨、股骨颈骨密度。此外，相关临床研究显示teriparatide也可增加早期骨形成标志物、骨量水平。在男性骨质疏松患者的相关临床试验数据也显示出teriparatide降低骨折风险，增加骨密度的作用。

针对teriparatide安全性问题，在临床试验中接受teriparatide治疗后的不良反应发生率较低。与安慰剂组相比，teriparatide治疗组患者初期会有轻度腿部抽筋和一过性眩晕的发生，此后会有高血钙和高尿酸发生。此外，在teriparatide用药说明书中特别标注骨肉瘤发生可能，并且在该药上市后的相关监测中也发现个别患者骨肉瘤发生的案例。结合上述不良反应，该药目前不建议用于难以解释的高钙血症和(或)高碱性磷酸酶血症、畸形性骨炎、骨骼放射治疗史、转移癌、骨骺未愈合及肾小球滤过率＜30ml/min的患者。因其潜在的诱发骨肉瘤风险，FDA限制其用药不可超过24个月。

2.PTHrP1-31、PTHrP1-34、PTHrP1-36

除Teriparatide外，PTHrP其它片段如PTHrP1-31、PTHrP1-34、PTHrP1-36目前也引起广泛







































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