空降利刃,逆风翻盘地舒单抗一举遏制多发性

多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖恶性疾病，是血液系统高发的恶性肿瘤。常见症状可以概括为”CRAB”症状，即血钙增高、肾功能损害、贫血和骨病。由于MM骨病常导致患者多部位骨痛、病理性骨折、外科手术等骨相关事件（SREs）,显著增加患者的疾病负担，成为临床治疗的一大难点。对于MM骨病支持治疗方案，通常选择双磷酸盐作为首选，在SRE防治上有其独特的优势，但随着对骨代谢机制研究的深入，核因子-κB受体激活剂配体（RANKL）抑制剂地舒单抗横空出世，并已在多个实体瘤骨转移的治疗中获得佳绩。那么地舒单抗在MM骨病患者中的表现如何？基于此，本期我们将分享一例确诊时已有多处骨质破坏的MM患者，在近4年的治疗中，骨病治疗路程坎坷，应用地舒单抗后骨痛快速缓解的病例。希望可以为临床治疗MM骨病带来启发和思考。

本期专家

高珊

医院血液科主治医师

基本情况

一般情况：患者，男性，73岁。

主诉：确诊多发性骨髓瘤3年余。

病史：患者于年4月出现腰痛，疼痛呈进行性加重、逐渐不能起床。腰椎CT示多发胸腰椎、右侧第11后肋、双侧髂骨多发骨质破坏；T11、L4椎体病理性骨折并软组织肿块形成。

既往史、个人史、家族史：无特殊。

体格检查：患者卧床，脊柱叩痛阳性，四肢肌力v级，余（-）。

实验室检查：

血液检查：血红蛋白：g/L；血肌酐：69umol/L；血钙：2.75umol/L；血乳酸脱氢酶：U/L；血特种蛋白未见异常。

尿液检查：24小时尿k轻链3.64g。

骨髓检查：骨髓常规（图1）：浆细胞44%；骨髓流式：单克隆浆细胞占9.02%；FISH:p53缺失6%；骨髓免疫分型（图2）：CD38+CD+细胞占全部有核细胞的比例为9.02%，表达CD,CD56，ckappa，不表达CD27，CD28，CD19，CD81，clamda，为克隆性浆细胞。

图1、骨髓常规

图2、骨髓免疫分型

影像学检查：

腰椎CT：（图3）

图3、治疗前腰椎CT（-05-23）

PET-CT：全身弥漫多发溶骨骨质破坏，主要累及C2、T1、4、6、8、9、11、L1、4，骶骨、双侧髋臼、右第4、7、9、10肋、左第2、6、8肋，部分FDG摄取增高。SUV=6.9。（图4）

图4、治疗前PET-CT（-06-08）

临床诊断：

1、多发性骨髓瘤k轻链型

III期A（DS分期）

III期（ISS分期）

III期（RISS分期）

2、多发骨质破坏

3、多发椎体病理性骨折

治疗经过01

双拳难敌四手——MM原发病棘手，骨病也非善类

（年6月-年8月）

MM原发病治疗汇总：前后经过五线治疗，目前评效疾病稳定（SD）（图5）。

图5、MM原发病治疗汇总

骨病治疗：

方案：帕米膦酸二钠（90mg，q4w)。

疗效评价：骨痛呈间断进展，目前NRS评分达7分，高钙血症频发。

02

利刃横空出世——骨靶向药物地舒单抗登场

（年9月至今）

年9月患者因严重骨痛、反复呕吐入院，血钙3.35mmol/L。遂将骨病治疗方案更改为地舒单抗（mg，q4w）。

疗效评价

骨痛情况：应用地舒单抗1周期后，患者NRS评分即由7分降至6分，后趋于稳定，骨痛未在反复加重（图6）。

图6、应用地舒单抗后NRS评分变化

生化指标变化汇总：患者高钙血症有所缓解，β-CTX及OC指标呈逐渐下降趋势（图7）。

图7、应用地舒单抗后患者主要实验室检查指标变化

病例总结

本例患者年4月因腰痛进行性加重2月就诊，完善相关检查后明确为多发性骨髓瘤k轻链型伴高危染色体异常，确诊时已有全身多处骨质破坏及病理性骨折，患者生活质量极低。原发病经过五线方案治疗，目前病情控制为疾病稳定（SD）。令治疗变得棘手的是，自确诊后患者持续应用帕米磷酸二钠抗骨病，骨痛情况并未见好转且间断加重。与此同时，高钙血症频发，难以控制，患者苦不堪言。

随着地舒单抗可及性提高，经讨论及患者知情同意，自年9月起，将双磷酸盐类药物替换为地舒单抗。药物起效迅速，应用地舒单抗仅1周期后，患者骨痛显著缓解，高钙血症得以控制，目前仍在持续治疗随访中。截至收稿，患者已应用地舒单抗4周期。用药期间，患者未出现药物相关不良反应，整体耐受良好。不难看出，患者从地舒单抗的抗骨病治疗中获益显著。

专家点评

鲍立教授

医院血液科主任、主任医师

中国医药教育协会骨髓瘤分会副主任委员

中华中医药学会血液病分会委员会常务委员

中国医药教育协会血液学专业委员会委员

中国老年肿瘤学会淋巴血液专业委员会委员

中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会委员

北京市科委医疗卫生领域专家库成员

作为MM的四大临床特征之一，MM骨病的发病机制是骨髓瘤细胞在骨髓腔内增殖，释放RANKL、TNF、IL-6破骨细胞活化因子和Dkk-1、IL-3、TGF-β、肝细胞生长因子(HGF)等成骨细胞抑制因子，引起破骨细胞过度活化而成骨细胞生长受抑，导致骨吸收和骨形成这一骨重塑过程的失衡[1]。据统计，约75％MM患者因骨痛而就诊、70％～80％MM患者有不同程度的骨损害，更是有80％患者X线片显示骨骼异常，包括骨折、全身弥漫性骨质疏松、溶骨改变或上述几种病变同时存在[2-4]。所以MM的治疗多数要在治疗原发病的基础之上同时进行骨病治疗。骨病治疗的首要目标是SREs的防治，所谓SREs是指骨损害所致的病理性骨折、脊髓压迫、为缓解骨疼痛进行放射治疗、为预防或治疗脊髓压迫或病理性骨折而进行的骨外科手术等。而治疗的最终目的还是希望能够缓解患者的疼痛，从来改善生活质量。

随着基础研究破解肿瘤骨转移背后的关键机制——依赖于RANKL/核因子κB受体活化因子/骨保护素（RANKL/RANK/OPG）信号通路的破骨细胞活化与成熟[5]，RANKL抑制剂地舒单抗应用而生。作为打破这一恶性循环的靶点，地舒单抗可抑制破骨细胞的形成、生存和功能，从而发挥抗骨转移的作用[6]。目前地舒单抗在国际上已被广泛用于前列腺癌、乳腺癌、肺癌等实体瘤骨转移的治疗[7]。在MM骨病领域，地舒单抗的疗效及安全性同样得到了验证[8]，一项国际、双盲、随机、对照的III期研究，评估经皮注射地舒单抗组与静脉注射唑来膦酸组在有症状新诊断的骨髓瘤（NDMM）患者中的疗效和安全性。结果显示，地舒单抗组至研究中首次出现骨相关事件的时间不低于唑来膦酸。而在15个月后的里程碑式分析中，至首次骨相关事件发生时间，地舒单抗优于唑来膦酸。

我们知道，此前以唑来膦酸为代表的双磷酸盐类药物一直是临床医生防治肿瘤患者骨转移为数不多的选择之一，近年来，在多项大型临床实验中，地舒单抗的优势逐渐得到体现。无论从首次发生SRE的时间，还是人均出现SRE的次数，都显著优于唑来膦酸[9-12]。本例患者成功的治疗经验也为未来临床更广泛地应用地舒单抗提供了证据和信心，期待更多的MM骨病患者可以从地舒单抗的治疗中获益。

参考文献：

[1].中华医学会血液学分会。多发性骨髓瘤骨病诊治指南。中华血液学杂志。年10月第32卷第10期；-

[2].Markovlna.Setal.MolCancerRes..6(8)：-

[3].RicardoDetal.OncoTargetsTher.;12:–.

[4].GuzdarAetal.CurrHematolMaligRep.Mar14.

[5].MauriziA,RucciN.TheOsteoclastinBoneMetastasis:PlayerandTarget.Cancers(Basel).Jun27;10(7):.

[6].TsourdiE,RachnerTD,RaunerM,HamannC,HofbauerLC.Denosumabforbonediseases:translatingbonebiologyintotargetedtherapy.EurJEndocrinol.Dec;(6):-40.

[7].YeeAJ,RajeNS.Denosumabforthetreatmentofbonediseaseinsolidtumorsandmultiplemyeloma.FutureOncol.Feb;14(3):-.

[8].RajeN,etal.LancetOncol.Mar;19(3):-

[9].Lipton,A.,etal."Effectofdenosumabversuszoledronicacidinpreventingskeletal-relatedeventsinpatientswithbonemetastasesbybaselinecharacteristics."EuropeanJournalofCancer53():75-83.

[10].Lipton,Allan,etal."Pamidronatepreventsskeletal