Blood髓外骨髓瘤怎么治

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导读

上周，医脉通小编在《Blood：两则病例告诉你，髓外骨髓瘤如何治？》中简述了髓外骨髓瘤（EMM）的临床类型、生物学及临床特征和1例复发性多发性骨髓瘤，伴中枢神经系统受累患者的病例报告。接下来，本文将通过探讨病例明确该病的治疗方向。

病例1评论

CNS受累较少见，发生于约1%的MM患者。回顾性研究显示CNSEMM预后性极差，中位总生存期6个月。MM患者一旦出现任何的神经症状，应高度怀疑CNSEMM。在鉴别诊断时，应考虑到这些因素（如高钙血症、高粘血症、脊髓压迫、CNS、周围神经病变等）。MRI是诊断脑膜浸润最敏感的成像方法。本病例中，MRI强有力地证实了CNSEMM。CSF分析是必要的，应包含应用细胞学和流式细胞术的PCs克隆特性。对CNS的PCs的FISH分析，通常比较困难。另外，CSF分析还应包括测量包括M蛋白电泳和免疫固定电泳鉴定等蛋白质测定。鉴别诊断还应考虑细菌、病毒、真菌和/或寄生虫筛查。本病例中，CNS中的克隆PCs证实了诊断。

目前，CNSEMM的诊断很有挑战。例如，MRI和CSF分析不能明确颅内病变的情况下，应考虑外科活检。另外，风险评估必须要平衡患者的年龄、体能状态和治疗影响。

另外，若是特殊的CNS受累症状如颏麻木综合症，我们通常需要保留CNSEMM的诊断，即使MRI和CSF分析不能明确诊断。虽然CNSEMM治疗很困难，但该病例表明系统性治疗和CNS特定性疗法可获得持续性缓解。系统性CNSEMM治疗应包括可穿透血脑屏障（BBB）的药物治疗。除了大剂量糖皮质激素、沙利度胺和来那度胺已被报道可穿过非人灵长类动物血脑屏障。第三代IMID泊马度胺已被证实能穿过鼠系模型的BBB，并且有报道表明泊马度胺联合地塞米松可带来持续性CNS缓解。但后续仍需大量前瞻性试验评估IMiDs治疗CNSMM的疗效。

烷化剂（如环磷酰胺、美法仑）渗入CNS能力较低，其他传统的化疗药物（如（甲氨蝶呤、阿糖胞苷）虽然可穿过BBB，但治疗MM无效。然而，已有报道苯达莫司汀联合沙利度胺可达持续性缓解。除了系统性抗MM治疗，研究也证实了CNS照射和IT化疗可改善缓解持续时间。总的来说，我推荐治疗CNSEMM应联合（1）可穿过血脑屏障的全身抗MM方案（2）CNS照射（3）IT化疗，治疗直至PCs消失。

病例2

1例MM伴有胰腺受累

病例报告

患者，男，48岁，年被诊断IgG-κ型MM，表现为贫血和骨损害。预后分析未见高危的FISH异常，但ISS分期为3期，并且LDH水平升高。诊断时，PET-CT和MRI检测未发现髓外病变。接受3疗程的硼替佐米-雷那度胺-地塞米松诱导治疗，大剂量马法兰/ASCT强化治疗，2疗程硼替佐米-雷那度胺-地塞米松巩固治疗，雷那度胺维持治疗。治疗完成后，患者达到了严格的CR。在第10个疗程的维持治疗期间，患者出现上腹部疼痛和呕吐。生化试验表明脂肪酶水平升高，CT扫描显示胰腺均质性肥大。此时未显示任何MM复发的临床标准：血常规正常、没有CRAB症状，骨髓没有异常浆细胞增生，没有M蛋白。然而，血清和尿游离轻链水平升高（mg/L和mg/24h），确认轻链逃逸。PET-CT（下图）显示胰腺SUV值达11，胰腺活检证实为克隆性PCs浸润。遗传和分子分析未见17p-、14q32易位和BRAF突变。患者开始接受泊马度胺-环磷酰胺-地塞米松治疗，达到了CR。6个疗程后，患者仍在治疗。

病例2评论

本案例阐述了EMM复发的诊断与治疗。该高危MM患者（ISS3期、LDH升高）在完成了来那度胺-硼替佐米为基的诱导和强化治疗大剂量美法仑治疗，以及来那度胺维持治疗后，达到了sCR。维持治疗期间，患者出现腹痛症状，最初并未考虑为MM复发。但临床检查显示胰腺肿瘤，此时应考虑髓外疾病的可能。同时，轻链逃逸也证实了这一可能性，轻链逃逸是EMM的复发特征，指南推荐常规尿B-J蛋白检查。

临床工作中，若有EMM可能，应行PET-CT检查：（1）临床怀疑EMM；（2）轻链逃离；（3）非分泌型MM的分期与随访。若有可能，应行活检进行证实。髓外复发预后极差，总生存期通常小于6个月。

治疗要考虑既往曾使用的化疗以及治疗反应的持续时间。该病例中，患者接受了含泊马度胺的三联疗法，泊马度胺已被证实治疗EMM复发缓解率为～30%。然而，目前仍需要新治疗方法提高响应率和总生存期。单克隆抗体抗EMM效果至今没有报道。

重要的是，PCs的分子特性可能有助于指导治疗。BRAF突变在MM中较罕见（～3%），但似乎在EMM患者中比较常见。Andrulis等报道BRAF突变EMM患者接受BRAF抑制剂vemurafenib，达到了持续性缓解。鉴于这种潜在的治疗效果，研究人员检测了在EMM复发患者中BRAF突变的存在。同样地，最近Heuck等报道曲美替尼治疗存在Ras或Raf突变的复发MM患者，带来了较可观的临床缓解。最近，有关研究报道了CAR-T治疗复发EMM也显现出较可观的疗效反应（包括完全回应）。另外软组织浆细胞瘤放疗也可改善局部疾病控制率，并有止痛作用。

三总结

EMM与新诊断及复发MM患者的不良预后有关，临床上完善其鉴别手段极其重要。目前指南仅推荐X线和MRI作为初始分期。但PET-CT也是一种有效的髓外疾病检测途径，并且很多文献中该方式可用于诊断髓外疾病时的不良预后评估。事实上，专家也建议PET-CT可用于临床初始分期和响应率评估的评估方法，尤其是患者接受强化治疗的情况下。

目前而言，还没有针对治疗EMM患者进行的前瞻性研究，因此，当前很难推荐某个特定的治疗策略。在将来，应针对这一问题进行大型前瞻性试验。然而，专家建议，应尽可能给予novoEMM这种高危疾病患者积极治疗；对于适宜干细胞移植的novoEMM患者而言，建议三联诱导治疗后给予大剂量美法仑/ASCT，三联巩固治疗，以及至少含来那度胺的维持治疗。对于高危患者而言，有些专家认为可给予常规串联ASCT治疗，并且相关合并分析已经证实了串联ASCT治疗存在不良预后因素患者的优越性。

对于不适合移植的年老MM患者而言，硼替佐米-美法仑-强的松（VMP）或连续Len-Dex治疗是目前两种最有效的一线治疗方案，但这两种方案对EMM患者的治疗预后还不明确。目前一项3期试验正在评估单克隆抗体加至VMP（±daratumumab）或持续Len-Dex（±daratumumab；±elotuzumab）治疗年轻患者的疗效。

对于复发MM，治疗药物选择上没有优选推荐，应考虑以往的治疗和反应持续时间。强烈推荐活检证实EMM诊断，而且这有可能为靶向治疗选择提供依据。对于CNSEMM，推荐CNS放疗、鞘内注药和含IMiD的全身治疗联合。其它新型疗法如分子靶向治疗或免疫治疗也显现出了可观的治疗前景。

总之，EMM是一种异质性疾病，早期诊断非常重要，而PET-CT对于诊断及随访很关键。后续的临床试验应进一步明确其最佳治疗方法，但就目前而言，EMM患者的预后仍然很差，急需更有效的治疗手段。

医脉通编译自：HowItreatextramedullarymyeloma.Blood.

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