Case27201578岁男性肾衰

病史

Dr.SahirKalim(内科):患者78岁男性，今因肾衰伴高钙血症收治我院。

患者既往病情平稳，本次入院前4个月时，曾因呼吸困难、咳嗽、肋骨及胁腹疼痛入院，该次入院前一周发生一次血尿。当时查体示生命体征正常；双侧肺底部啰音；收缩期喷射性杂音II级。尿常规示隐血阴性。

Dr.P.GabrielPeterson:该次入院（本次入院前4个月）后的影像学检查包括胸片和胸部、腹部、盆部CTA。示肺底部肺不张，符合轻度充血性心衰表现；右肺中叶新发胸膜下结节（直径1.3cm）(Figure1A)；双侧纵隔及肺门淋巴结肿大伴结内粗大钙化灶，该发现与两年前的影像学结果相同(Figure1B)。

Dr.Kalim:经支持治疗后，患者咳嗽、呼吸困难和胁肋疼痛改善。出院时嘱门诊随访，查胸部CT、尿脱落细胞学检查，如有可能行膀胱镜。

本次入院当日，患者在本院附属诊所随访，自述前2个月中出现2次血尿，伴乏力，不伴发热、寒战、麻木、头痛、颈强直、吞咽困难、失禁、创伤或感染。既往史：高血压、高脂血症、良性前列腺肥大、轻度认知功能减退和舞蹈病样动作（choreiformmovements）；2年前曾行主动脉瓣置换术和主动脉瘤修复术；6年前曾有结核菌素试验阳性但后续评估检查阴性。用药史：盐酸多奈哌齐，西酞普兰，坦索罗辛，雷尼替丁，喹硫平，阿司匹林，欧车前（psyllium）和复合维生素。否认过敏史。出生欧洲；曾在南美洲居住10年；40多岁时移民美国。与妻子同住。曾在建筑和食品行业工作，现已退休。维持低盐低胆固醇饮食；戒烟30年；戒酒1月；否认违禁药物应用史。家族史：父亲患有哮喘，62岁时发生心肌梗塞；母亲70多岁时发生心衰；一兄弟80多岁时发生脑梗；儿子在30多岁时因心肌病及心律不齐死亡；其余子女体健。

体格检查：P:68次/分；BP:/66mmHg；第一、第二心音正常；左心底闻及收缩期杂音I级；余无殊。血小板计数及红细胞各指标正常；血糖、总蛋白、白蛋白、球蛋白、总胆红素、直接胆红素、谷草转氨酶及谷丙氨酸转氨酶正常；其余实验室检查结果见Table1。尿检（干化学法）示尿样黄色、澄清；比密1.；pH5.5；微量白蛋白；余无殊。检查结果回报后，医生建议急诊就诊。

急诊科就诊时，患者诉下腹弥漫性非放射性疼痛，0-10分疼痛自评4分；严重便秘；尿频1周；纳差；虚弱乏力1月；过去3月体重下降3.5公斤。无发热、寒战、盗汗、咳嗽、咯血、呼吸困难、恶心、呕吐、腹泻、皮疹、胸痛、心悸、晕厥或腿部水肿。

体格检查：T:36.4°C；P:50次/分；R:18次/分；BP:/65mmHg；吸空气时氧饱和度98%。腹软，下腹压痛，无反跳痛，余无殊。乳酸脱氢酶及维生素A水平正常；乙肝表面抗原、抗体阴性；丙肝抗体阴性；其余实验室检查结果见Table1。复查尿常规（干化学法）示隐血+；白蛋白+。尿沉渣示每高倍镜视野下红细胞0-2；白细胞0-2；少量细菌；少量扁平上皮细胞。尿氯55mmol/L；肌酐0.44mg/mL（μmol/L）；渗透压mOsm/kgH2O。胸部平片示主动脉迂曲、钙化，提示主动脉瓣置换术后；未见肺炎或胸水。心电图（ECG）示窦性心律，50次/分；与既往检查相比无改变。

予生理盐水、降钙素处理，血总钙降至13.4mg/dL(3.35mmol/L)，离子钙降至1.73mmol/L(6.92mg/dL;参考值,1.14-1.30mmol/L[4.56-5.20mg/dL])。继续输注2升生理盐水。第二天行血透，离子钙水平降至1.27mmol/L(5.08mg/dL)。次日，予帕米膦酸二钠。

Dr.Peterson:接下来8天行补充影像学检查。胸部CT（无对比剂）示肺多发小结节，多数在胸膜下(Figure1C)。结节与两年前结果相比未改变，先前检查所见右肺中叶新发结节已消退。腹部及盆部CT（无对比剂）示右肾囊肿（直径2.9cm）、前列腺肥大。骨成像无骨转移证据。甲状腺B超示双侧胶样囊肿，无腺体外（extrathyroid）结节。骨骼检查（skeletalsurvey）示弥漫性骨质减少；颅盖骨透明缺损；下颌骨可疑透明缺损；腿部轻微、不确定透明缺损；怀疑多发性骨髓瘤或转移癌。

Dr.Kalim:尿脱落细胞学检查及尿培养阴性。住院第6天，纤维蛋白原（cryoprotein）检查阴性。骨穿示7%浆细胞；带Kappa轻链的单克隆浆细胞（monoclonalplasmacell）增生。患者在住院第11天出院，加用碳酸氢钠。11天前（本次入院21天后）门诊随访，结果见Table1。

Dr.Peterson:接下来一周（本次入院后1月）行18F-FDGPET，示纵隔及肺门淋巴结FDG亲和度增高(Figure1D)。

Dr.Kalim:2周前，患者因肾衰恶化重新入院。补体水平正常；抗dsDNA抗体、抗SSA抗体（Ro）、抗SSB抗体（La）、抗Sm抗体、抗RNP抗体均阴性；其余实验室检查结果见Table1。行肾活检。

Dr.EugeneJ.Mark:肾活检示6个肾小球中2个球性硬化（globalsclerosis），间质纤维化，肾小管萎缩累及30%皮质层。主要发现为一处局灶性单核细胞浸润（主要为淋巴细胞，伴巨噬细胞和浆细胞但无嗜酸性粒细胞）；多处小管炎（炎细胞突破基底膜）病灶(Figure2A)；间质纤维化导致小管萎缩(Figure2B)。提示慢性活动性肾小管-间质性肾炎。此外，发现巨噬细胞聚集，细胞上皮样特征及轮廓提示肉芽肿或轻度肉芽肿形成(Figure2C)。除炎症区域小球硬化外，标本中其余肾小球正常(Figure2D)。

Dr.Kalim:患者住院第四天出院，四周后行诊断程序。

鉴别诊断

Dr.NeilR.Powe:该患者在数月内出现多种症状，包括：虚弱乏力、骨痛、胁肋痛、血尿、腹痛、厌食、便秘、多尿、心动过缓。现在回过头看，所有这些症状都可以由高钙血症解释。因此，我的鉴别诊断将围绕高钙血症和肾衰竭展开，而高钙血症的原因可以分为甲状旁腺激素（PTH）相关和非相关两类。

PTH相关性高钙血症（PTH-DependentHypercalcemia）

PTH相关性高钙血症最常见的原因是原发性甲状旁腺功能亢进，患者常无症状或仅有轻度血清钙水平（serumcalciumlevel）上升（常12mg/dL[3mmol/L]）因此常因实验室常规检查（routinelaboratorytest）结果异常而被发现。该患者本次入院时的血清钙水平为17.1mg/dL(4.28mmo/L)，远较典型的原发性甲旁亢患者高

慢性高磷血症、低钙血症、维生素D缺乏或1,25-双羟维生素D生成不足均会持续刺激并生成PTH，最终导致甲状旁腺产生自主性分泌，称三发性甲旁亢（tertiaryhyperparathyroidism）。该患者可以排除三发性甲旁亢，因三发性甲旁亢常发生于慢性肾病终末期，而患者近期才出现肾衰且在本次入院前并未接受透析。

家族性低尿钙性高钙血症（familialhypocalciurichypercalcemia）是一种罕见的常染色体显性遗传病，该病患者的甲状旁腺钙敏感受体（calcium-sensingreceptor）功能紊乱，因此需要高于常人的血清钙水平来抑制PTH的合成与分泌。钙敏感受体在调节钙平衡中也起着重要作用，因此导致肾小管对钙重吸收增加，最终导致血清钙水平升高、尿钙水平下降（低钙尿）。然而，家族性低尿钙性高钙血症在临床上对人影响并不大（clinicallyinsignificantcondition），且患者的血清钙水平并不像该病患者一样那么高。

最后，钙离子抑制PTH生成的浓度阈值可被锂提高，最终导致和甲旁亢相近的临床症状。该患者没有锂剂的用药史，因此可以排除该诊断。

诊断PTH相关性高钙血症的第一步是评估PTH水平。该患者的PTH水平低于正常范围，不太可能导致高钙血症。然而，奇怪的是，该患者如此高的血清钙水平不知怎么并没有完全地抑制PTH。该发现可能提示患者有某种程度的甲状旁腺自主分泌功能，但与其现有的急性临床症状无关。

非PTH相关性高钙血症（PTH-IndependentHypercalcemia）

非PTH相关性高钙血症有种病因，其中某些病因可以结合患者病史和实验室检查结果排除，包括：完全胃肠外营养、长期制动、乳碱综合征和某些药物引起高钙血症（如噻嗪类、钙剂、维生素D和维生素A补充剂）。然而，某几类疾病仍需进一步排查，包括：除了之前所述的其他内分泌疾病、肉芽肿性疾病和肿瘤。

内分泌疾病

患者的促甲状腺激素水平轻微减低，增加了甲亢的可能：如果甲亢严重，可因甲状腺激素介导的骨吸收增加（thyroid-hormone-mediatedincreaseinboneresorption）而引起高钙血症。促甲状腺激素水平降低也可由正常甲状腺病态综合征（euthyroidsicksyndrome）解释，该病可通过检查血清游离甲状腺素和总T3加以鉴别。综合来看，本患者的实验室检查结果不符合甲亢诊断，因此也肯定不是甲亢引起的高钙血症。另外，肾上腺功能减退是高钙血症的一个不常见病因，常出现在肾上腺危象的患者身上，与本患者不符。

肉芽肿性疾病

诸如结节病、结核病这类的肉芽肿性疾病可以导致非PTH依赖的高钙血症。该病患者可因肾外合成（巨噬细胞合成）的1,25-双羟维生素D增多而产生骨吸收增加和肠内钙吸收增加。该患者的血清25-羟基维生素D水平正常，因此对其1,25-双羟维生素D水平进行评估应该是有意义的，因为肉芽肿性病伴高钙血症的患者该指标常升高。

肿瘤

肿瘤患者血清钙水平的升高通常分为激素性的和溶解性的两种。PTH相关蛋白的合成紊乱可能导致骨吸收和远端肾小管重吸收增加。PTH相关蛋白介导的高钙血症可在多种肿瘤患者身上出现，包括：鳞状细胞癌、乳腺癌、卵巢腺癌和肾细胞癌。现在我们已经可以测量血清中PTH相关蛋白的水平，但是结果不能很快拿到。某些肿瘤（尤其是淋巴瘤）与肉芽肿性疾病相类似，以非PTH依赖的方式合成1,25-双羟维生素D。相反，其他肿瘤导致的高钙血症通常是通过促进骨质溶解的方式，通常出现于骨转移瘤（如乳腺癌转移）和多发性骨髓瘤。

肾衰竭

除了考虑高钙血症的可能病因外，我们也需要解释患者为何发生肾衰。患者肾衰的病因是肾性的，肾前性的还是肾后性的？患者近期并没有容量不足或低血压的病史；然而，患者先前有胸部影像学检查发现提示心衰，这可能导致有效循环血容量不足并引起肾实质血流灌注不足。该患者的尿钠排泄分数为4.8%；总的来说，大于1%的尿钠排泄分数就可以排除肾前性疾病引起肾衰。该患者有良性前列腺增生且PSA水平轻度升高，增加了其由于前列腺疾病发生肾后性梗阻的可能；然而，盆部影像学检查结果并不支持尿路梗阻。他的肾衰最有可能的解释是肾性的，尽管尿检并未发现有临床意义的沉渣或是粗大棕色管型（这些发现提示急性肾小管坏死）。

高钙血症与肾衰竭

什么疾病可以同时导致高钙血症和肾衰呢？高钙血症本身可通过收缩肾血管、降低血容量、引起肾钙沉积和间质性肾病最终导致肾衰竭。但是，该患者的肾活检样本并未见钙质沉积。

肿瘤科同时导致高钙血症和肾肉芽肿性病、肾小管间质病和肾血管病。多发性骨髓瘤伴轻链沉积完全可以导致肾衰。淋巴瘤可突入肾脏并引起肾功能不全，但该患者并没有影像学证据提示肾脏增大。实质性肿瘤可导致膜性肾病和其他副瘤性肾小球病变。

肉芽肿性病也可同时导致高钙血症和肾衰。尽管仅有1-2%的结节病患者中出现肾脏的临床表现，达50%的结节病患者活检可以发现肾脏肉芽肿或单核细胞侵入肾脏。该患者结核菌素试验曾出现阳性结果，而结核分枝杆菌感染不仅可导致肾肉芽肿，还可导致肾小球疾病、间质性肾炎和继发性淀粉样变。但是，由于该患者并没有典型的结核症状（如发热，咳嗽，盗汗），也没有免疫抑制或慢性消耗表现，所以可以排除复发性结核或粟粒样结核。

从流行病学上看，患者患肿瘤的可能大于其患肉芽肿性病的可能：结节病最常见于40岁以下女性。患者有吸烟史，增加了患肺癌和其他癌症的可能。年龄大于70的病人中约有5%有颅骨和腿骨的半透明缺损和单克隆丙种球蛋白增多的症状。但是，我认为对该患者来说，这些症状的临床意义不明显，因为骨髓活检样本中仅有7%浆细胞，而多发性骨髓瘤患者的浆细胞比例通常大于10%。不仅如此，如果患者的高钙血症是由多发性骨髓瘤引起的，那么骨髓样本中的浆细胞比例应该更高才对。患者血管紧张素转化酶水平较高，这在75%的结节病患者中可见，尽管在结核和尿毒症患者中也会出现假阳性。患者血清碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转肽酶水平升高，提示肝脏病变，可能是转移酶也可能是类似于肾脏的肉芽肿侵入。肺门和纵隔淋巴结肿大也可能是肿瘤或肉芽肿性病的表现，但是如果是由肿瘤引起的，在过去两年的时间内病变应该进展而不是像该患者影像学资料所显示的那样无改变。不仅如此，患者肾活检示间质性肾炎、单核细胞性炎症和肉芽肿性炎，这些发现都提示我们肉芽肿性疾病的诊断。

综上所述，患者的临床特点最符合结节病的诊断，尽管患者的人口学特点对这个诊断来说并不典型。我认为患者接下来做的检查是淋巴结活检。（译注：我们一直没有解释CPC的流程，这里借由这句话来解释一下。CPC的病例通常是诊断明确的，但是除了病理科医师和主治医师外，参与讨论的其他医生都不知道诊断。每次的NEJM病例的第一部分病史都是由当时的主治医师报的，第二部分的鉴别诊断发言都是不知道诊断的医师的发言记录，这也是为什么之后会有临床诊断和某某医生的诊断两部分。临床诊断是当时主治医师所下的诊断，而某某医师的诊断就是鉴别诊断的发言医师所下的诊断。这里这名医师原句中主句用一般现在时而宾语从句用的是一般过去时，因为他在对当时主治医师的后续诊断程序作推测。）

Dr.EricS.Rosenberg(病理科):Dr.Kalim,当你第一次对该患者进行临床评估时有什么印象呢？

Dr.Kalim:在该患者的病程早期，我们比较担心IgM型骨髓瘤的可能；然而，高钙血症或溶骨性病变并不是IgM型骨髓瘤患者的典型症状，该患者的血清蛋白电泳所示的（丙种球蛋白）单克隆峰也比较低，且患者骨髓中的浆细胞比例也低于10%。患者同源浆细胞升高和丙种球蛋白增高均不明显，这并不能解释患者的临床表现。因此，我们认为最有可能的诊断是结核或结节病引起的肉芽肿性病并安排了患者进行淋巴结活检。

临床诊断

结核性肉芽肿或结节病性肉芽肿

DR.NEILR.POWE的诊断

结节病性肉芽肿

病理讨论

Dr.Mark:对一气管旁淋巴结进行活检，示该淋巴结正常结构大部分被紧密、连续的非坏死性肉芽肿取代，伴微小灶性坏死(Figure3A)；发现一孤立肉芽肿突入淋巴管(Figure3B)。以上发现符合结节病诊断：肉芽肿坏死程度在结节病常见范围内，且病原染色、培养皆为阴性。目前结节病确诊的标准仍然是对肿大淋巴结的活检，不论是外周淋巴结（peripherallymphnode）还是纵隔淋巴结。

后续治疗

Dr.Kalim:由于支气管冲洗液、尿液、淋巴结活检样本的抗酸染色结果均阴性，因此其结核菌素试验阳性结果应该解释为潜伏感染（而非活动性）。初始给予异烟肼和利福平治疗，但在所有的结核菌培养均呈阴性2个月后，停用利福平。患者总共接受了为期9个月的异烟肼治疗潜伏性结核感染。在淋巴结活检结果回报后，对患者启动口服糖皮质激素治疗结节病。患者接受了为期2.5年的低剂量糖皮质激素治疗，肾功能改善并稳定；现基线肌酐水平为1.6mg/dL（μmol/L），符合CKD-3期。约2年前停用糖皮质激素，高钙血症未复发，血清蛋白电泳结果未改变，病人亦未要求附加治疗（additionaltherapy）。

值得注意的是，患者的认知功能减退和舞蹈病样动作在启动糖皮质激素治疗后改善，让人怀疑是否有神经结节病可能。到目前为止，舞蹈病样动作未再出现，仍考虑患者是早期阿尔兹海默病。

最终诊断

结节病

PostScript：最近法医系开课了，所以校读差不多等于死掉了，有错别字的话就后台骂骂我好了T^T