多发性内分泌腺瘤病1型

MEN1为一常染色体显性遗传疾病,又称Wermer综合征，在普通人群中患病率约为2~20/10万。MEN1患者中约10%其基因突变属新出现的,称为散发性。MEN1可有多种临床表现,其发生率于不同家系及同-家系的患病者中变化不一。

甲状旁腺功能亢进症

为MEN1中最常见并最早出现的病变,与腺瘤所致散发性甲旁亢病例相比较,起病较早(20余岁),男女发病率相仿而非女多于男,在病理上为多个甲状旁腺增生,大小可不一-致。诊断依据同于一般散发性病例。甲旁亢所致高钙血症可加重同时并存的胃泌素瘤患者症状及血胃泌素升高水平。

肠胰内分泌瘤

可为功能性或无功能性，包括以下肿瘤:胃泌素瘤,常伴Zollingerellison综合征,约占MEN1中肠胰瘤的50%~60%。此种胃泌素瘤的特点为体积小、多中心性,且可为异位性,不位于胰腺内,而处于十二指肠黏膜下,同于散发性者,常为恶性,但其侵犯性不如散发性者严重。诊断依据为同时存在高胃泌素血症及高胃酸分泌,据此可与常见的胃酸缺乏症伴高胃泌素血症相鉴别。必要时可作胰泌素(secretin)兴奋试验,胃泌素瘤患者血浆胃泌素升高。由于MEN中胃泌素瘤体积小,其定位诊断较困难,CT及MRI可检出肝转移性病灶,但对胃泌素瘤往往难以确诊,进一步定位方法包括内镜超声、选择性动脉注射胰泌素后肝静脉采血测胃泌素以及放射性核素标记奥曲肽扫描。MEN1中胰岛素瘤发生率约占起源于胰岛肿瘤的20%,其余为胰高血糖素瘤舒血管肠肽瘤及无功能瘤。MEN1中胰岛素瘤亦常为多中心性,定位亦较困难,内镜超声检査、选择性滴注钙剂后肝静脉采血測胰岛素等有助于定位。

垂体瘤

友生率約为25%,大多为催乳素瘤,可伴或不伴生長激素分泌増多,其次为生长激素瘤、无功能瘤及ACTH瘤伴Cushing綜合征。MEN1中垂体瘤甚少カ悪性,其珍断、治疗同散发性病例。

肾上腺腺瘤及其他病変

包括分泌皮貭醇的腺瘤可見于MEN1。MEN1中出現的Cushing綜合征有3神可能性:①肾上腺腺瘤;②垂体ACTH瘤;③炎癌伴异位ACTH綜合征。以垂体瘤較多見。在MEN1中甲状腺腺瘤及其他甲状腺疾病亦較为多見。在MEN1的家族成員中,出現皮下脂肪瘤、皮肤胶原瘤及多友性面部血管纤维瘤者約占30%~90%,此炎表現有助于对这些个体进行筛查,以明确携帯MEN1缺陷基因者。

MEN1发病机制

MEN1基因位于第11号染色体,11q13带,编码一含个氨基酸的蛋白貭,称カ“多发性内分泌腺瘤蛋白”(menin)。MEN1基因为一抑瘤基因,基因缺陷的性质多样化，并覆盖整个基因，常产生一截短并失去功能的menin。除此通过遗传见于全身细胞的基因缺陷外,在MEN1肿瘤组织中发现menin另一等位基因也发生缺失,从而在肿瘤组织中menin两个等位基因都发生突变,一个是遗传的,全身细胞都存在，另一个是在一些出现肿瘤的特定组织中发生的获得性突变，于是在这些组织中,menin两个等位基因功能皆丧失,导致细胞增殖，发生肿瘤,这一现象符合两次打击致肿瘤抑制基因功能丧失致瘤的模型。约20%散发性甲状旁腺腺瘤及一部分散发性胰腺内分泌癌、肺类癌亦可出现menin基因突变,但此种突变只发生于肿瘤组织而不见于患者的正常细胞,故不形成疾病家族性集聚现象。

MEN1的治疗

MEN1中甲状旁腺功能亢进症的治疗为切除3个甲状旁腺,另一个切除一半，留下半个甲状旁腺,也有主张作4个甲状旁腺全切除,将外表上最接近正常的一个腺体的-半移植于一侧习惯上非主要使用的前臂肌肉中。手术治疗后甲旁亢持续存在或复发的频率皆明显高于散发性甲旁亢患者。术后甲旁亢持续存在,即血钙与血甲状旁腺激素皆未恢复正常者占36%;复发者,指血钙恢复正常3个月以上甲旁亢又复发占16%;而散发性病例术后疾病持续存在及复发者分别占4%及16%。MEN1中手术后甲旁亢持续存在发生率高的一个原因是由于甲状旁腺不止4个,或有异位的甲状旁腺组织;复发率高是由于剩余的甲状旁腺组织继续受到促进生长的刺激。

MEN1的筛查

对患MEN1者的家族成员应作全面的病史采集及体检。重要的实验室检查为血离子钙浓度测定,或作血总钙测定加血浆蛋白测定作校正，从15岁起开始定期检查。此外催乳素、胃泌素及空腹血糖测定也有助于诊断。menin基因突变检测由于过于复杂、昂贵，只有具备条件的研究室方可实行。

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