重症家族性高胆固醇血症甄别高危F

　　　　临床上，经常有FH患者或家属问我“医生，我们的基因检测结果什么时候出来？”“陈医生，我们家孩子到底是纯合的还是杂合的？”“医生，我们家孩子病得重不重啊”等等，我能理解家属及患者本人急迫的心情，可是就算知道了孩子的基因突变位点，知道了他的基因分型是纯合还是杂合，对于病情，当然我说就目前的医疗水平而言，又能带来多少帮助呢。因为，就我们目前所取得的证据来看，临床上经常遇到检测不出已知基因（LDLR、ApoB、PCSK9三种公认的致病基因）突变的FH患者，也有基因分型为杂合却表现出纯合子般高水平的血脂，基因分型为纯合的患者反倒仅有杂合患者般的血脂水平……

　　　　对于这种无法解释的遗传异质性的问题.，近期国际动脉粥样硬化协会（InternationalAtherosclerosisSociety，IAS）成立了专家组，对高危FH人群的临床诊疗达成共识，发表在LancetDiabetesEndocrinol杂志[1]。该共识提出了重症家族性高胆固醇血症患者的诊疗策略，为我们广大临床医师提出了很好的决策建议。

　　　　下面，我就什么是家族性高胆固醇血症以及共识提出的“重症FH”新概念，重症FH患者的临床管理策略等问题展开叙述。

　　1.什么是家族性高胆固醇血症

　　　　家族性高胆固醇血症（FamilialHypercholesterolemia，FH）是一种常染色体显性遗传病，除极高的血胆固醇水平外，患者的典型临床表现还有皮肤肌腱黄色瘤、角膜弓和早发冠心病（图1），由于此病发病率较低，最新证据表明杂合FH患者发病率应为1/-，提示全球有超过3千万患者。基于杂合子发病率计算,纯合子发病率为1/16万-1/30。所以临床并不常见，纯合患者往往在青春期就可表现为心梗，若不及时救治后果不堪设想。　

　　　

　　2.共识提出重症FH的新定义

　　　　“重症FH”的新概念，指存在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）临床表现或晚期亚临床动脉粥样硬化的FH患者，属于ASCVD高风险人群。而在没有ASCVD或亚临床动脉粥样硬化的情况下，该类人群ASCVD风险评估主要根据LDL-C阈值和伴随的风险条件进行计算，有助于早期识别重症FH。共识专家小组选择了三个LDL-C阈值，以评估没有ASCVD或亚临床动脉粥样硬化的情况下的重症FH患者：（1）大于10mmol/L（mg/dl）；（2）大于8.0mmol/L（mg/dl）和一个高风险的条件；（3）大于5mmol/L（mg/dl）和2个高风险的条件*（表1）。

　　3.共识提出重症FH患者治疗方案及流程　

　　　风险条件括：男性，吸烟，低HDL-C＜1mmol/L，LP（a）水平超过75nmol/L，糖尿病，高血压，直系亲属有早发ASCVD（男性＜55岁，女性＜60岁），BMI大于30kg/m2，慢性肾病（肾小球滤过率＜60mL/min/1.73m2）。

表1.专家组提出的重症FH的诊断标准及降LDL-C目标

重症FH分类诊断细则LDL-C治疗目标尚未表现出晚期亚临床动脉粥样硬化或ASCVD的FH患者

（1）LDL-C＞10mmol/L；

（2）LDL-C＞8mmol/L合并一个高风险因素*；

（3）LDL-C＞5mmol/L合并两个高风险因素*

现实目标：LDL-C降幅≥50%

理想目标LDL-C＜2.5mmol/L

存在晚期亚临床动脉粥样硬化的FH患者冠状动脉钙化积分＞Agatston积分或大于同年龄同性别第75百分位数，CT造影＞50%或一根以上血管有非阻塞性斑块

现实目标：LDL-C降幅≥50%

理想目标LDL-C＜1.8mmol/L

存在ASCVD的临床表现的FH患者既往心肌梗死、心绞痛、冠状动脉血运重建，非栓塞缺血性中风，或短暂性脑缺血发作和间歇性跛行

现实目标：LDL-C降幅≥50%

理想目标LDL-C＜1.8mmol/L

注：FH患者ASCVD的高风险因素：40岁以上未接受治疗，吸烟，男性，Lp（a）＞75nmol/L(50mg/dL)，HDL-C1mmol/L(40mg/dL)，高血压，糖尿病，一级亲属中早发冠心病（男性＜55岁，女性＜60岁），BMI大于30kg/m2，慢性肾病（肾小球滤过率＜60mL/min/1.73m2）。

钙积分采用多民族动脉粥样硬化研究标准（Multi-EthnicStudyofAtherosclerosis）计算

　　　　专家组提出，重症FH患者LDL-C水平极度升高，目标的设定应既理想又符合现实，应考虑到基线LDL-C水平，治疗有效性，药物副作用及成本等因素。现实的降LDL-C目标是达到大于50%降幅。对于成人FH，LDL-C降至2.5mmol/L以下是理想目标。但如果存在ASCVD临床表现，或晚期亚临床动脉粥样硬化，理想的治疗目标应为LDL-C＜1.8mmol/L。

　　　　已有证据表明，通过使用最高耐受剂量的他汀（如阿托伐他汀和瑞舒伐他汀）联合依折麦布能使LDL-C在最初治疗时达标。其他药物，如胆酸螯合剂和烟酸也可根据它们的有效性和耐受性补充治疗。目前，已被批准用于FH治疗的新型药物有PCSK9抑制剂、ApoB反义寡核苷酸（mipomersen）、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂-洛美他派（lomitapide）以及血浆脂蛋白置换术等。其中PCSK9抑制剂由于有效性、耐受性好及花费较低成为治疗FH，尤其是重症FH患者最有前途的新药。专家组为重症FH患者提出了治疗规范，包括治疗时机和最佳治疗方案及流程（图2）。

　　4.我国在FH诊疗管理领域所作的努力和进展

　　　　FH患者，尤其是重症FH患者，因其遗传特质和疾病的不良预后，往往给先证者及其家庭成员造成严重的经济和心理负担。对此有必要建立全国FH基金会，帮助重症FH患者实现个体化的临床管理，必要时给予产前遗传咨询或诊断技术支持，以防再次生养纯和表型的重症FH患儿，增加家庭及社会负担。另有国际社会拟定9月24日为FH警示日(TheFHawarenessweek/day)，意在提高全球对此病的认识。

　　　　值得一提的是年是历年来最具转折性的一年，FH受到了国内学者的高度重视，5月28日在上海召开的东方心血管病会议上，葛均波院士发起《中国家族性高胆固醇血症门诊筛查项目》正式启动，旨在提高FH患者识别和诊断率；5月23日由中国胆固醇教育计划主席胡大一教授召开的年会中也开始筹划建立FH病友会，旨在提高FH教育宣传力度并对FH患者表示一定的人文关怀。此外，6月25日公示的“国家重点研发计划-精准医学研究”项目中，中国医学科学院基础医学研究所张学教授主持的《中国人群重要罕见病的精准诊疗技术与临床规范研究》申报成功，纯合FH已经被列为我国重大罕见病。由此，我们希望通过全国广大医师和患者乃至健康人不懈的努力，共同建立我国FH患者管理网络，并建立我国的FH管理基金会和医生患者互动交流平台，为我国FH诊治和管理提供便利。

　　　　

　　参考文献

　　　　[1]RaulDSantos,SamuelSGidding,RobertAHegele,etal.Definingseverefamilialhypercholesterolaemiaandtheimplicationsforclinicalmanagement:aconsensusstatementfromtheInternationalAtherosclerosisSocietySevereFamilialHypercholesterolemiaPanel.LancetDiabetesEndocrinol.DOI:10./S-(16)41-9

　　（作者：陈盼盼王伟王绿娅）

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