氯膦酸二钠肾癌骨转移的基础用药

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肾癌是起源于肾实质泌尿小管上皮系统的恶性肿瘤，学术名词全称为肾细胞癌。根据GLOBOCAN世界恶性肿瘤流行病学研究数据，肾癌的全球发病率居恶性肿瘤第14位，死亡率居第16位。约35％～40％转移性肾癌合并骨转移，多为溶骨性改变。常见转移部位有脊椎、骨盆和股骨近端，可致疼痛、病理性骨折、脊髓压迫和高钙血症等骨相关事件（skeletalrelatedevent，SRE），严重影响患者的生存质量和生存时间。肾癌出现骨转移后平均生存时间为12～28个月，发生SRE后预期生存时间仅为10个月左右。

临床表现

肾癌骨转移发生SRE的比例高达72％～85％。肾癌骨转移最常见表现是疼痛，20％出现病理性骨折，28％出现脊髓压迫症状。脊椎转移可压迫神经根引起放射性剧烈疼痛，严重压迫脊髓可致截瘫。广泛骨转移可出现乏力、消瘦、贫血和低热等全身症状。骨转移症状如不能得到有效控制，可引起患者痛苦、焦虑、抑郁、失望和孤独等心理问题，严重影响生存质量。

诊断方法

有以下症状应怀疑骨转移：

骨痛或骨折；

脊髓或神经受压症状；

血碱性磷酸酶升高；

高钙血症；

高血红蛋白

治疗方法

治疗目标是改善或缓解症状，预防或处理SRE，改善生存质量和尽可能延长患者的生存时间。在全身系统治疗如抗血管生成靶向药物、免疫治疗药物、双磷酸盐类和地诺单抗等治疗的基础上，给予局部干预，如手术或放疗，常需泌尿外科、骨科、放疗科和内科等多学科专家协作。

系统性药物治疗

抗血管生成靶向药物治疗

酪氨酸激酶抑制剂（卡博替尼、舒尼替尼、培唑帕尼等）

免疫治疗

雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）抑制剂、程序性细胞死亡蛋白1（programmeddeath-1，PD-1）抑制剂可延长肾癌骨转移患者的生存时间。

双膦酸盐

双膦酸盐能抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，阻止肿瘤转移引起的溶骨性病变，减轻骨吸收、骨痛及骨转移所致的高钙血症等SREs。其中观察到唑来膦酸主要有肾功能损害和下颌骨坏死（发生率为１％）等不良反应。唑来膦酸与靶向药物联合应用时，下颌骨坏死发生率增加至４％～６％。用药期间应避免牙龈炎症和有创牙科操作，肌酐清除率＜30ml／min者禁用。

地诺单抗

地诺单抗与RANKL有很强的亲和力，可抑制破骨细胞的活化、减少骨质吸收、促进骨重建、降低骨折的发生率。地诺单抗常见的不良反应包括低钙血症及下颌骨坏死等。

局部治疗

放射治疗

SBRT分割次数少，单次剂量高，疗效显著优于常规分割放，肾癌骨转移首选SBRT技术，不具备SBRT条件的单位才酌情考虑常规放疗。

骨转移部位与剂量限制性器官之间的距离是影响SBRT疗效和安全的关键因素。

舒尼替尼可通过抑制血管内皮生长因子和成纤维细胞源生长因子，改善肾癌对放疗的敏感性。SBRT可诱导血管内皮细胞凋亡，与TKI联用，达到协同增效。

外科治疗

骨转移瘤手术主要目的是解除神经或脊髓压迫，解决骨折和脊柱不稳定性问题，而非根治肿瘤，因此，术后２～４周内需追加SBRT治疗才能获得理想的肿瘤局控率。

消融治疗

分为射频消融和冷冻消融术２种，在影像导航下经皮穿刺消融治疗可减轻疼痛，并控制局部肿瘤。但由于由于消融作用半径有限，仅建议用于转移病灶＜３cm且有症状的肾癌骨转移灶。

共识提到双膦酸盐能够抑制破骨细胞活性，减少和推迟骨相关事件的发生。是肾癌骨转移患者的首选用药之一，也是目前临床上应用最为广泛的防治癌症骨转移的药物。

临床上常用的双膦酸盐主要为：非含氮双膦酸盐药物氯膦酸盐，含氮双膦酸盐药物帕米膦酸盐、唑来膦酸、伊班膦酸等。

但共识也提示了双膦酸盐的肾毒性以及下颌骨坏死风险，相关研究显示，大部分含氮双膦酸盐都会出现下颌骨坏死这一不良反应，临床上一旦出现则会非常棘手，患者也十分痛苦，需要多学科共同诊治，而氯膦酸二钠相关颌骨坏死极为罕见，病例程度轻微，呈自限趋势，且多有其它双膦酸盐的使用史。共识还提到，唑来膦酸等含氮双膦酸盐存在肾毒性等一系列不良反应，用药对于患者肌酐清除率有严格的要求，更会加重患者的肾脏负担，而氯膦酸二钠等非含氮双膦酸盐相关不良反应比较轻微，用药更为安全。

氯膦酸二钠还是囊泡核苷酸转运体的特异性抑制剂，神经元摄入的氯膦酸二钠可以抑制神经元内囊泡释放ATP，阻断神经突触前嘌呤受体介导的化学递质传导，从而达到镇痛的目的。有研究表明，氯膦酸二钠的镇痛效力比现有神经痛治疗药物普瑞巴林更强、更快、更持久，是癌症骨转移伴骨痛患者的最佳选择之一。

专家推荐，双膦酸盐用于防治恶性肿瘤骨转移时，用药时间至少持续6个月以上，由于氯膦酸二钠几乎没有含氮双膦酸盐常见的急性期反应、肾毒性以及颌骨坏死等方面的不良反应，且口服制剂能够极大地提高患者依从性，口服氯膦酸二钠在长周期用药方面的安全性、便捷性显得更为突出，可以更好的满足患者的需求。

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