Narsoplimab治疗高风险HSCT

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试验发现

在第47届EBMT年会上发表的关键的2期试验（NCT）结果显示，在患有高危造血干细胞移植相关血栓性微血管病（HSCT-TMA）的成年患者中，MASP-2抑制剂narsoplimab（OMS）表现出高缓解率以及对实验室标记物和器官功能的显著改善，与亚组无关。

在所有接受narsoplimab治疗的患者中，缓解率为61%（n=17）（n=28；95%CI，40.6%-%；P0.）。在按照方案至少使用4次剂量的narsoplimab（n=23）治疗的患者中，缓解率为74%（n=17；95%CI，51.6%-89.8%；P0.）。

此外，在所有患者人群中观察到narsoplimab的缓解（不考虑亚组），包括年龄（65，58%；≥65，75%）、性别（男性，65%；女性，50%）、急性移植物抗宿主病（GVHD，63%；无GVHD，56%）、严重感染（是，63%；否，50%）、多器官TMA受累（是，64%；否，57%）、供体不匹配（是，60%；否，61%），并在第一次服用narsoplimab前2周内输血（是，56%，否，%）。

此外，在不考虑基线血小板计数（≤20x/L，60%；20x/L，61%）、肾功能异常（是，57%；否，71%）、肺功能异常（是，40%；否，65%）、神经功能异常（是，63%；否，58%）或胃肠功能异常（是，%；否，59%）的情况下，患者都出现缓解。

内皮损伤综合征，如HSCT-TMA、GVHD、静脉闭塞性疾病/窦性阻塞综合征、毛细血管渗漏综合征、特发性肺炎综合征和弥漫性肺泡出血，是由预处理方案、免疫抑制剂、感染和同种异体反应引起的多种早期移植并发症的常见症状。

Narsoplimab是一种可抑制补体凝集素途径效应酶MASP-2的全人IgG4单克隆抗体。在HSCT-TMA中，narsoplimab阻断内皮损伤引起的凝集素通路激活。该药物还阻断MASP-2介导的激肽释放酶的凝血和激活。反之，narsoplimab使适应性免疫反应的抵抗感染的效应器功能完好。

试验研究

这项单组、开放性试验作为2期试验开始；然而，在FDA授予narsoplimab用于治疗HSCT-TMA患者的突破性疗法资格认定后，这项试验被转化为一项关键性试验。

试验方案规定，患者每周一次静脉注射4mg/kg或mgnarsoplimab，持续至少4周。

符合入选条件的患者必须年满18岁，且有持续性HSCT-TMA（血小板计数低于/μL），微血管病性溶血的证据，如存在分裂细胞，血清乳酸脱氢酶（LDH）高于正常上限，或结合珠蛋白低于正常下限，钙调神经磷酸酶抑制剂调整剂量或停用后至少2周出现肾功能异常。

同时存在GVHD、近期控制性感染、难治性基础疾病或复发以及多器官功能障碍的患者可入选试验。

筛查前3个月内接受依库珠单抗（eculizumab，Soliris）治疗或直接阳性Coombs检测，或入境时严重未控制感染的患者不能入选试验。

本试验的共同主要终点是基于缓解的疗效、安全性和耐受性。疗效被定义为改善血小板计数和LDH的TMA实验室标记物和临床状态，该指标包括血液、肾脏、肺、胃肠或神经系统指标中的任何预定义标准。次要终点包括天生存率、总生存期（OS）和实验室标记基线的变化。

患者的中位年龄为48岁，大多数患者为男性（n=20；71.4%）。大多数患者有恶性基础疾病（n=27；96.4%）。

不良预后的危险因素包括GVHD（n=19；67.9%）、严重感染（n=24；85.7%）、肺功能异常（n=5；17.9%）、神经功能异常（n=16；57.1%）、多器官受累（n=14；50.0%）和肾功能异常（n=21；75.0%）。此外，93%的患者有多种不良预后的危险因素。

其他数据显示，在所有接受narsoplimab治疗的患者中，HSCT-TMA诊断后的天生存率为68%（n=19）。在按方案治疗的患者中，天生存率为83%（n=19）。最后，在出现缓解的患者中（n=17），天生存率为94%（n=16）。

总体患者的中位OS为天（95%CI，不可估计[NE]）。在接受治疗方案的人群中，中位OS为天（95%CI，-NE）。在出现缓解的人群中，中位OS为NE（95%CI，-NE）。

在安全性方面，96.4%（n=27）的患者出现了任何不良反应（AE）。在接受narsoplimab治疗的至少15%的患者中观察到的最常见不良事件包括发热（n=10；35.7%）、腹泻（n=9；32.1%）、呕吐（n=9；32.1%）、恶心（n=7；25.0%）、中性粒细胞减少（n=7；25.0%）、疲劳（n=6；21.4%）、低钾血症（n=6；21.4%）和背痛（n=5；17.9%）。

值得注意的是，在核心研究期间，6名患者死于常见的不良事件HSCT，如中性粒细胞减少性败血症、败血症性休克、进行性急性髓细胞白血病、TMA和GVHD。

多个3期试验也正在评估narsoplimab在其他凝集素途径相关疾病和其他内皮损伤综合征中的应用，包括IgA肾病（NCT）和非典型溶血性尿毒综合征（NCT）。

参考文献：