INSIGHTRMG评估IRd在常规临

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背景：

常规临床实践中多发性骨髓瘤（MM）治疗的结果（有效性）通常与的临床试验（有效性）报告的数据不同，常规临床实践的患者长期预后较差。可能与以下因素相关：

1）患者特征的差异和选择患者参加临床试验的严格纳入标准可能是造成这种差距的因素之一。据报道，在CONNECT-MM注册中心（ClinicalTrials.gov:NCT）登记的40%的患者不符合随机试验的纳入标准[1]。同样，对INSIGHTMM全球前瞻性观察性研究（NCT）中多名患者的分析表明，在常规临床实践中治疗的MM患者中，39%没有资格参加试验[2]。此外，对美国电子健康记录数据库的回顾性分析表明，47.9%至72.3%的复发/难治性MM（RRMM）患者不符合临床试验的纳入标准[3]。因此，观察性研究可能为常规临床实践中新疗法的有效性和安全性提供重要信息，纳入了临床试验中往往代表性不足的更多样化患者群体（例如，老年人和虚弱患者，合并症和/或晚期疾病和特定少数民族或种族的患者。

2）真实世界和临床试验结果差异也可能源于治疗持续时间（DOT）的变化。在常规实践中，可以限制治疗持续时间的因素包括但不限于治疗中心的影响，学术和社区中心在使用新方案和管理不良反应方面有不同程度的经验，以及患者/医生对治疗进展方法的偏好差异。此外，与临床试验相比，更大的共病负担可能会影响治疗的耐受性、方便性和实用性，导致过早中止治疗[4]。因此，观察性研究的结果可能更好地说明可以实现的真正治疗益处，并有助于指导日常实践中的治疗决定。

对使用ixazomib治疗的MM患者进行的观察性研究的新证据表明，常规治疗的结果可能与MM1中观察到的结果大致相当。本文对INSIGHTMM观察性研究（NCT）和捷克单克隆丙种球蛋白病注册中心（RMG）数据进行了汇总分析，称为“INSIGHT-RMG”，以评估IRd在常规临床实践中对RRMM患者的有效性和安全性。

研究方法：

包含的患者和研究

对接受INSIGHTMM（NCT）和捷克RMG的IRd的RRMM患者数据的汇总分析。

1）INSIGHTMM是迄今为止最大的全球前瞻性MM观察性研究，该研究纳入了来自全球15个国家的名新诊断MM或RRMM的成人患者，他们接受过一到三线的治疗。计划对患者进行长期的纵向随访，以跟踪疾病表现模式、患者特征、治疗模式、临床结果和安全性，以及疾病及其管理对患者生活质量和医疗资源利用的影响。

2）捷克RMG包括例以上MM患者的诊断、治疗、治疗结果和生存率的临床数据。对INSIGHTMM年7月1日至年9月的研究期间以及捷克RMG年5月1日至年2月5日的研究期间的数据进行了分析。

数据提取和端点

整合和分析从INSIGHT-RMG接受IRd的RRMM患者的人口统计学、疾病特征、治疗史（包括IRd前后接受的治疗）、有效性和安全性的个体患者数据。通过对治疗的最佳反应（定义为在任何时间点记录的最佳反应）以及通过评估DOT、下次治疗时间（TTNT）、PFS和总生存率（OS）来评价治疗效果。DOT定义为从IRd开始到停止治疗或因任何原因死亡的时间。TTNT定义为从开始IRd到开始新的治疗前1天的时间间隔。PFS定义为从IRd开始到疾病进展或任何原因死亡的时间，以先到者为准；OS被定义为从IRd启动到任何原因死亡的时间。根据治疗医师或当地研究者的评估，根据国际骨髓瘤工作组的标准定义缓解和PFS。

在INSIGHTMM研究和捷克RMG数据库分析中，反应时间的定义略有不同：在INSIGHTMM中，反应时间定义为从IRd治疗开始到最初达到最佳反应的时间间隔；在捷克RMG的分析中，它被定义为从IRd开始到部分应答（PR）或更好的首次记录应答的时间。安全性通过记录ixazomib或来那度胺的剂量减少和停药以及研究期间发生这些事件的原因来评估。

研究结果：

患者特征：

在数据截止点，来自13个国家的名接受过IRd治疗的患者被纳入分析，其中名来自INSIGHTMM，名来自捷克RMG。

下表总结了患者基线特征和疾病特征。IRd治疗开始时患者的中位年龄为68岁（范围：40至87岁），年龄超过75岁的患者占15%，男性占56%。在国际分期系统（ISS）的诊断阶段，患者几乎平均分布。大多数患者在学术或大学机构接受IRd治疗（86%），14%医院或诊所接受治疗。在IRd治疗开始时，最常见的M蛋白类型是免疫球蛋白G（69%），21%的患者有髓外疾病（髓外肿块与骨无关，骨相关髓外肿瘤肿块，或两者兼有）。所有髓外疾病患者也有CRAB标准（高钙血症、肾功能不全、贫血和骨损伤）。59%的患者出现临床复发（定义为存在髓外疾病和/或CRAB标准），41%的患者出现生化复发。7%的患者在IRd治疗前有高风险细胞遗传学记录，24%的患者有标准风险细胞遗传学记录，其余69%的患者数据缺失。从最初诊断到IRd开始的中位时间为35.8个月（范围：3.0–.4）。

在所有患者中，86%患者（n=）因复发或进展开始IRd治疗（二线85%[n=98]，三线83%[n=77]，四线90%[n=26]，四线以上96%[n=25]）；10%（n=25）的患者因之前治疗反应不足开始IRd治疗，3%（n=9）因其他原因。

在IRd之前接受的治疗包括硼替佐米（90%），干细胞移植（55%1%异基因）、沙利度胺（46%）、来那度胺（27%）、卡非佐米（9%）、Dara单抗（8%）和泊马利度胺（2%）。10%的患者对先前含蛋白酶体抑制剂的治疗（硼替佐米或卡非佐米）无效，7%的患者对先前以来那度胺为基础的方案无效。

所有患者ORR为73%，其中37%的患者≥VGPR（图1）。INSIGHTMM患者的中位最佳反应时间为3.4个月（范围：0.7–15.2）。对于捷克RMG患者，PR或以上的中位首次反应时间为1.2个月（范围：0.2–16.9）。

所有患者的中位随访时间为14.8个月。在数据截止时，名患者（61%）停止了IRd治疗；中止治疗的原因有：复发/进展（43%，n=68），完成方案/治疗反应（14%，n=22），耐药/反应不足（12%，n=19），死亡（11%，n=17），不良事件（7%，n=11），患者偏好（3%，n=4），其他（6%，n=9）和未知（6%，n=9）。DOT为11.8个月（图2A），二或三线（12.8，13.0个月），相比四或四线（8.5，5.2个月）接受IRd治疗的患者中位治疗时间更长。在所有患者中，TTNT中位数为33.0个月（图2B），早期接受IRd治疗的患者（二线和三线分别为35.2个月和27.7个月）比晚期接受IRd治疗的患者（四线和四线分别为23.3个月和未达到）（补充图3B）。共有例（45%）患者发生PFS事件，75例（29%）发生OS事件。总体PFS中位数为21.2个月（图2C）；二三、四线和第四线接受IRd的患者德PFS分别为26.0、23.8、13.6和6.7个月。

安全性

IRd治疗过程中17%（n=44）患者需要Ixazomib减量，36%（n=95）的患者需要Lenalidomine减量；10%（n=27）的患者因不良事件（AEs）而需要ixazomib剂量降低，导致这些事件的最常见AEs为腹泻、中性粒细胞减少、血小板减少和神经病变（每个2%）。23%（n=60）患者因AEs导致的Lenalidomine剂量降低；导致这些事件的最常见的AEs为中性粒细胞减少（7%）、血小板减少（5%）、疲劳和腹泻（3%每个）。50%的患者报告了Ixazomib和Lenalidomine停药，包括暂时中断和剂量延迟（分别为n=和）；32%（n=83）因AEs停止ixazomib治疗的，最常见的原因是感染（19%）、中性粒细胞减少或血小板减少（6%每个）。30%（n=78）患者因AEs停止服用Lenalidomine，最常见AEs为感染（20%）、中性粒细胞减少（6%）和血小板减少症（5%）。

总结：

与临床试验数据相比，多发性骨髓瘤的临床结果在常规临床实践中往往不同。本研究纳入两个试验（INSIGHT+RMG)，评估IRD在RRMM的疗效及安全性；

本次实际临床实践中治疗的RRMM患者纳入了一定比例的生化复发的患者。

在名有最佳应答数据的患者中，总应答率（ORR）为73%；中位无进展生存期（PFS）和下次治疗时间分别为21.2个月（95%可信区间：15.2-25.9）和33.0个月（95%可信区间：26.2-47.4）。

17%和36%的患者需要分别减少Ixazomib和来那度胺的剂量（10%和23%是由于不良事件[AEs]，最常见的是血液学和胃肠道毒性以及疲劳）。

分别有32%和30%的患者因不良事件（最常见的是感染和血液学事件）而停用了Ixazomib和来那度胺。

IRd在常规临床实践中的疗效与III期MM1试验中报告的IRd疗效相当（ORR:78%；中位PFS:20.6个月）。

IRd耐受性良好，没有新的安全信号，因AEs引起的剂量减少和停药率与MM1中报告的相似。

参考文献：

1.ShahJJ,AbonourR,GasparettoCetal.Analysisof