非小细胞肺癌孤立性骨转移的治疗
2018-6-22 来源：不详 浏览次数：次本文原载于《国际肿瘤学杂志》年第1期
肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症死亡的首要原因[1]。非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌的85%，肺癌骨转移发生率为30%～40%[2]。对于7%的孤立性骨转移患者，积极处理原发灶及孤立性转移灶可提高其5年生存率。
1 原发病灶可切除患者的处理1.1 原发病灶处理措施
1.1.1 原发病灶手术切除：
Ⅳ期NSCLC治疗原则为全身化疗为主，但是预后仍然差强人意，据一项Ⅲ期临床试验报道，其中位生存时间仅8～10个月，1年生存率为30%～35%[3]。究其原因，局部区域复发或伴随远处转移是失败的关键，而对转移病灶数量有限的患者，对原发病灶予以手术切除可以延长患者生存期。
Mordant等[4]在一项以评估手术是否为孤立性转移患者带来获益为目的的回顾性研究中发现，纳入的94例NSCLC患者中，14例为孤立性骨转移，所有患者的肺原发病灶均予以手术切除，5年生存率为16%，中位生存期为13个月。无论远处转移灶是否行手术切除，原发灶切除术均可使患者生存获益。同样，Hanagiri等[5]回顾36例NSCLC寡转移患者，其中骨转移有5例，原发病灶均接受肺、肺叶或局部切除，骨转移病灶则均采取放疗联合以铂类为基础的化疗，发现原发病灶手术可延长Ⅳ期NSCLC寡转移患者生存期，即使存在远处转移，5年生存率也达到了30.1%。预后影响因素包括转移器官、转移数目及是否有淋巴结转移。其中孤立性转移、2个及以上转移灶的5年生存率分别为50.4%、16.7%，差异有统计学意义(P0.05)。Zhao等[6]纳入5例孤立性骨转移NSCLC，所有患者均予以标准肺癌手术切除及纵隔淋巴结清扫，并行术后化疗(多西他赛联合顺铂化疗4周期)，无进展生存期(PFS)为(13.2±7.7)个月。对于适合的患者，予以包括手术、系统性化疗在内的多学科治疗可以改善预后。
1.1.2 原发灶放疗：
对于转移灶有限的寡转移，大量数据表明，放疗可以带来获益。Collen等[7]在一项前瞻性研究中对纳入的26例NSCLC寡转移患者的原发灶行单纯立体定向放疗(stereotacticbodyradiotherapy,SBRT)或诱导化疗联合SBRT，而转移灶同样予以SBRT。放疗剂量达50Gy/10F，中位PFS和总生存期分别为11.2个月和23.0个月。其中7例完全缓解(CR)，7例为部分缓解(PR)。DeRuysscher等[8]的单臂前瞻性Ⅱ期临床试验中纳入39例初诊为Ⅳ期寡转移的NSCLC患者，单发转移灶35例，骨转移7例。局部病灶分期Ⅰ～Ⅱ期10例，ⅢA期9例，ⅢB期20例。予以54Gy/30F剂量放疗，中位生存期为13.5个月，中位PFS为12.1个月。尽管样本量较少，但是仍可以看出，积极的治疗可以给转移灶数量有限的患者带来生存获益。
1.2 转移灶处理措施
肺癌骨转移通常表现为溶骨性破坏，临床上可能出现顽固性骨痛。当骨的强度减弱时会发生病理性骨折，最常见的骨折部位是椎体和肋骨，而椎体转移还会引起脊髓压迫。另外溶骨性骨转移还会造成高钙血症。如此一系列的骨相关事件(skeletalrelatedevent，SRE)的发生在一定程度上影响患者的生命质量，并成为肺癌患者预后较差的重要因素。因此，积极的局部处理必不可少。
1.2.1 转移灶手术联合放疗：
手术是治疗孤立性骨转移灶的积极手段，在肺癌骨转移诊疗专家共识中，孤立性的骨转移病灶是外科手术的适应证之一[2]。Zhang等[9]回顾性分析了46例脊柱转移的患者，25例接受单独放疗，放疗剂量为30～45Gy/10～15F，21例接受手术及术后放疗。结果显示，放疗组平均生存期为8.5个月，而手术联合放疗组为10.6个月，差异并无统计学意义。但是手术联合放疗组在缓解疼痛、改善患者生命质量方面显著优于单独放疗组。Xu等[10]回顾性研究例Ⅳ期NSCLC，其中骨转移57例。原发灶诱导化疗后予以手术根除，骨转移病灶则予以手术切除及术后放疗，结果显示骨转移患者的中位生存期为12.1个月，说明对原发病灶和转移病灶予以根治性治疗可改善患者预后。
1.2.2 转移灶单纯放疗：
Griffioen等[11]的回顾性研究纳入61例寡转移NSCLC，转移灶为1～3个，50例为孤立性转移，11例有骨转移。所有转移灶均予以手术切除或是放疗剂量达13×3Gy。中位生存期为13.5个月，中位PFS为6.6个月。结果显示，根治性的局部治疗可以提高只有1～3处转移灶患者的2年生存率。虽然骨转移患者预后欠佳，但是随着治疗技术的提升，积极的局部治疗优势明显。
2 原发灶不可切除患者的处理2.1 原发灶处理措施
肿瘤放疗的理想境界是只照射肿瘤而不照射肿瘤周围的正常组织。随着放疗技术的不断提升，特别是三维适行放疗可使高剂量区域集中，使正常组织的接受剂量降低，在一定程度上提高对于晚期NSCLC的局部控制率。Ouyang等[12]纳入95例NSCLC骨转移患者，胸部均接受至少40Gy/20F剂量的放疗和至少2周期的铂类联合紫杉类同步化疗，放疗完成后根据疗效决定是否增加到4～6个周期的化疗。该研究显示，对于只存在骨转移的患者，骨转移灶的数量对生存期的影响差异无统计学意义(P＝0.)。真正有影响的因素为局部病灶的T分期、放射剂量(是否≥63Gy)。至于化疗周期，研究发现对生存并没有显著影响，研究数据表明对原发病灶予以根治性放疗，在延长生存期方面发挥重要作用。但是对于是否可以对不能耐受化疗患者减少同步化疗周期，还需要更多具有针对性的临床研究证实。
2.2 转移灶处理措施
对于孤立性转移或是转移灶数目有限的患者，放疗可以减少SRE。Komatsu等[13]回顾性分析例肺癌骨转移患者，近1/3患者为孤立性骨转移。局部放疗的中位剂量为30Gy，经5个月的随访，整体中位生存时间为4.8个月，1年及2年生存率分别为25%和15%。单因素分析发现，孤立性转移的患者与多处转移患者间的生存期差异有统计学意义(P＝0.)，并且局部放疗达40Gy可使患者获益。多因素分析则表明，骨转移灶数目、局部照射剂量及病理类型都是独立预后因子(P＝0.、0.、0.)。该研究还推测，局部高剂量放疗可通过抑制骨微环境中肿瘤刺激因子的释放延缓肿瘤进展。另一项前瞻性研究纳入了85例非脊柱骨转移患者，过半患者转移灶有限。其中74例接受了SBRT，局部剂量大多达到24Gy，1年的局部控制率达91.8%，中位生存期及PFS分别为9.3个月和9.7个月，并且没有患者出现3至4级不良反应[14]。这些数据也证实了局部放疗的有效性及安全性。
3 常规处理3.1 双膦酸盐
双膦酸盐是以P-C-P为基本结构的焦膦酸盐类似物。通过干扰破骨细胞的附着，使成熟破骨细胞的超微结构和形态发生改变，从而诱导破骨细胞凋亡，有效地抑制破骨细胞对骨的重吸收，目前临床上使用较为广泛。Song和Zhang[15]在一项前瞻性研究中将例骨转移患者分为长期应用唑来膦酸组(A组6次)和短期应用组(B组4次)，结果显示A组(d)生存期显著长于B组(d)，差异有统计学意义(P＝0.)，同时恶性胸腔积液发生率也显著低于B组(22%∶33.8%，P＝0.)。A组SRE发生率38.5%，B组68.1%，差异有统计学意义(P＝0.)，说明长期应用唑来膦酸盐，不仅减少SRE的发生，也能延长患者生存期。
3.2 地诺单抗
地诺单抗是一种新型的人单克隆抗体，可通过与核转录因子-κB受体活化因子配体(receptoractivatorofNF-κBligand，RANKL)结合，抑制破骨细胞的活化和发展，从而抑制破骨细胞介导的骨破坏，减少骨吸收，增加骨密度，延迟SRE，预防骨痛的发生[16]。研究显示，在延长生存期方面，地诺单抗组较唑来膦酸组延长1.2个月(P＝0.01)[17]。虽然地诺单抗并未在中国上市，但是不可否认其为骨转移患者带来希望。
4 结语骨转移的发生预示着患者生命质量的下降和生存期的缩短，随着诊疗水平的提高，根治性手术、放疗及双膦酸盐等药物在孤立性骨转移治疗中的作用得到肯定。分子生物学技术的进步使靶向治疗药物也逐渐成为新的选择。未来治疗方案的选择应采取多学科的原则，权衡利弊并实现个体化治疗。
参考文献（略）
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