指南共识l甲状旁腺癌诊治的专
2020-1-12 来源：不详 浏览次数：次甲状旁腺癌诊治的专家共识
医院学会甲状旁腺及骨代谢疾病专业委员会
医院学会罕见病分会
文章来源：中华内分泌代谢杂志,,35(5):-
摘要和共识要点
甲状旁腺癌是罕见的内分泌恶性肿瘤，诊断和治疗困难。难以控制的高钙血症是预后差和死亡的主要原因。需要内分泌科、外科、影像学科、病理科多学科团队共同制定本病的治疗方案。在充分复习国内外文献，并结合临床实践经验的基础上，国内相关领域专家就甲状旁腺癌的诊治达成若干共识。
甲状旁腺癌(parathyroidcarcinoma)是罕见的内分泌恶性肿瘤，不仅临床表现多样、而且常有远处转移，需要多次手术。第1次手术时完整切除病灶是提高生存率的核心外部因素，但该疾病在病理上很难与良性病灶鉴别。因此，提高临床医生识别和诊治甲状旁腺癌的水平极其重要。
为规范我国甲状旁腺癌的管理，医院学会甲状旁腺及骨代谢疾病专业委员会、医院学会罕见病分会，组织全国内分泌科、普通外科、影像学、病理学专家，结合国内外文献和临床经验，共同讨论制定诊治甲状旁腺癌专家共识，并通过建立全国性甲状旁腺癌登记注册系统，开展队列和随访研究，提高我国的甲状旁腺癌诊治水平。
共识要点
对于有明显高血钙和高PTH血症，伴或不伴颈部3cm以上肿块和严重骨骼和(或)肾脏受累的PHPT患者，需警惕甲状旁腺癌的可能性。
对于疑似甲状旁腺癌的患者，应组织包括内分泌科、外科、影像学科和病理科在内的多学科团队进行讨论，确定处理方案，在采取内科措施降低血钙的同时，转诊给有经验的诊治中心处理。
不推荐对疑似甲状旁腺癌的原发病灶在初次手术前进行穿刺检查。
对甲状旁腺癌的首次手术应完整切除病灶，并同时切除同侧甲状腺腺叶，以降低复发率和死亡率。
对于术后才诊断的甲状旁腺癌，建议尽快再次手术。对于复发的甲状旁腺癌患者，再次手术前，需进行多种影像学检查，以确定病灶部位。
甲状旁腺癌容易复发，患者往往需要多次手术，需终生随访。
甲状旁腺癌患者的死亡主要由高血钙及其并发症造成。对复发或转移性病灶，可通过手术或介入等多种手段，减轻肿瘤负荷。
通过国家罕见病注册登记平台，建立中国甲状旁腺癌患者数据库，开展队列研究。
内容：
流行病学特点
发病机制
临床和生化表现
定位检查
病理
外科治疗
内科处理
其他处理
预后
已完成部分：
指南共识l甲状旁腺癌诊治的专家共识（中）01-流行病学和发病机制（注解版）**
第三部分甲状旁腺癌病理
五、甲状旁腺癌的病理
甲状旁腺癌的病理诊断具有挑战性。
形态学
浸润性生长及转移被认为是诊断恶性最可靠的证据，其中浸润性生长包括血管的侵犯(该血管必须是肿瘤包膜内血管或者是包膜外血管，肿瘤内部的血管不予评判，肿瘤细胞必须贴壁并伴有纤维蛋白血栓附着，瘤栓可以没有血管内皮细胞被覆)，或者完全穿透肿瘤包膜向周围组织(软组织、甲状腺或神经)侵犯。活跃的核分裂像(5/50HPF)、病理性核分裂像、显著的核仁、宽大的胶原条索间隔和坏死视为提示恶性的形态学依据[38]，其中宽大的胶原条索间隔可出现在90%的甲状旁腺癌中。
CK注5：（甲旁癌WHO形态学）
1.大体标本
甲状旁腺癌的宏观特征显示出相当大的差异。它们通常较大，重量为15--超过50g。常表现为边界不清的肿块，可能与周围的软组织和甲状腺密集粘连。在横截面上，多数为坚硬的粉红色，由于存在厚的纤维带而具有小叶状外观。然而，一些肿瘤可能与甲状旁腺良性腺瘤完全无法区分。
2.镜下（图2-3）
甲状旁腺恶性肿瘤的诊断应限于具有侵入性生长证据的肿瘤，包括侵入邻近结构，如甲状腺和软组织、囊和/或囊外血管或神经周围空间和/或有转移证据的病例。为了确认血管侵犯，肿瘤组织应进入周围软组织包裹的血管或管腔内。肿瘤应至少部分地附着在血管壁上，纤维蛋白应与其相关联。内皮覆盖可能存在或不存在。与滤泡性甲状腺肿瘤一样，肿瘤内血管侵犯的存在不被认为是恶性肿瘤的标准。
肿瘤细胞形态不一，并且肿瘤通常由从肿瘤周围囊延伸的宽纤维结缔组织分隔。纤维带存在于多达90％的癌中，但其存在对于恶性肿瘤并不具特异性。偶尔恶性肿瘤可显示滤泡形成的证据，并且很少表现恶性肉瘤生长模式。大多数癌由中等大小的主细胞组成，圆形到卵圆形核含有致密的染色质和不明显的核仁；具有这些特征的恶性肿瘤在细胞学水平上与腺瘤无法区分。可存在数量不一的癌细胞、过渡性癌细胞、透明细胞和梭形细胞。许多肿瘤表现出一定程度的多形性，表现为中等大小的核和小核仁；一些肿瘤表现出明显的多形性，伴有粗大的染色质和巨核。偶有肿瘤仅由嗜酸细胞（嗜酸性）细胞组成。嗜酸细胞癌的诊断标准与主细胞癌的诊断标准相同。超微结构，主细胞癌含有数量不一的致密核分泌颗粒；嗜酸性粒细胞癌也含有大量的线粒体。
图1甲状旁腺癌（早期囊侵犯）
肿瘤已延伸侵犯纤维背囊，并进入周围软组织
图2甲状旁腺癌（侵袭性）
侵袭性甲状旁腺癌，结节状生长模式，各结节由纤维带分隔
图3甲状旁腺癌（侵袭性）
侵袭性甲状旁腺癌同时合并明显的纤维基质
图4甲状旁腺癌（侵入甲状腺）
甲状旁腺癌侵入周围甲状腺组织
图5甲状旁腺癌（包膜血管内）
甲状旁腺癌，肿瘤细胞出现在包膜血管内
图6甲状旁腺癌（周围组织小静脉）
肿瘤细胞和相关纤维出现在周围软组织静脉官腔内
图7甲状旁腺癌（结节生长模式）
结节生长模式，有纤维带分隔，并延伸只周围软组织
图8甲状旁腺癌
A肿瘤细胞免疫组化CDC73（parafibromin）阴性，但基质成分染色阳性；B肿瘤结节状生长，中心区域坏死（粉刺状坏死）；C肿瘤细胞有大核
图9甲状旁腺癌（透明胞浆）
肿瘤有透明胞浆的主细胞组成
图10甲状旁腺癌（嗜酸性细胞）
肿瘤由嗜酸性细胞组成
11甲状旁腺癌（弥漫性生长）
肿瘤弥漫性生长模式，有轻中度多形性主细胞组成
12甲状旁腺癌（小梁状生长）
免疫组化
除形态学以外，免疫组化检测对于甲状旁腺癌的诊断十分必要。PTH、甲状旁腺发育中重要的调节基因Glialcellsmissing-2(GCM2)和Ⅳ型锌指蛋白转录因子GATA家族成员3(GATA3)这些表达于正常甲状旁腺的抗体均阳性，癌组织通常还表达细胞角蛋白(CAM5.2)和神经内分泌肿瘤的标记物突触素(SYN)和嗜铬蛋白A(CgA)。Parafibromin的失表达联合蛋白基因产物9.5(PGP9.5)及人半乳糖凝集素-3(galectin-3)的高表达对于甲状旁腺癌的诊断十分有帮助。与此同时，RB、APC、P27和BCL2常常不表达或弱表达。Ki-67指数大于5%时，需警惕恶性肿瘤可能，但在具体应用时仍要结合其他指标综合判断。
CK注6：（甲旁癌WHO免疫组化）
有丝分裂像存在于多达80％的癌中，但它们也存在于不少甲状旁腺腺瘤中。然而，非典型有丝分裂的存在强烈提示恶性肿瘤的诊断倾向。
Ki-67增殖指数（使用MIB1抗体测定）在癌症中（6-8.4％）高于腺瘤（4％），但组建有重叠限制了这种方法在诊断不明时的效用。
CDKN1B（也称为p27）的表达在癌中比在腺瘤中低。
凝血性坏死的病灶可能存在于甲状旁腺癌中。
有研究认为，大核三联体、每50个高倍视野5个有丝分裂像、以及坏死，似乎预示着这些肿瘤侵袭性生长。
甲状旁腺癌通常甲状旁腺激素阳性，尽管染色可能不如甲状旁腺腺瘤广泛。
肿瘤转录因子GCM2（甲状旁腺发育的主要调节基因）和GATA3也是阳性的。
此外，肿瘤细胞的细胞角蛋白（CAM5.2）、突触素和嗜铬粒蛋白呈阳性。
嗜酸细胞腺瘤CK14为阳性，嗜酸性粒细胞癌CK14呈阴性。
对于甲状旁腺癌，RB蛋白的染色通常是阴性的，但在一些研究中已经注意到有不同的结果。
很多甲状旁腺癌，除一些合并慢性肾衰竭患者外，COC73基因（也称为HRPT2）产物CDC73（也称为parafibromin）是阴性的。为了确保重复性，必须严格控制CDC73染色程序；而且不同的实验室已经有不同情况的报告。
已报告的其他辅助标记物甲状旁腺癌阳性包括半乳糖凝集素3（galectin3）和PGP9.5，而APC，CDKN1B和BCL2阴性或仅弱表达。然而，这些标记的大多数研究仅限于相对较小的病例系列，并且需要进行额外的研究以进行验证。
CK7：（鉴别癌和腺瘤）
鉴别甲状旁腺癌与甲状旁腺往往具有挑战性，这可能是由于甲旁亢手术期间无意中将增生性或腺瘤性甲状旁腺组织植入，或由于持续性胚胎甲状旁腺组织残余所致。甲状旁腺炎通常具有类似于甲状旁腺癌的浸润性生长模式。有利于诊断甲状旁腺癌而不是甲状旁腺炎的特征包括显著增加的血清钙和甲状旁腺激素水平、可触及的颈部肿块，以及血管或神经周围的侵袭。
不典型腺瘤
需指出的是，在一些病例中，肿瘤形态学具有癌的部分特点，但缺乏明确的"浸润"依据，这些肿瘤归类于不典型甲状旁腺腺瘤。该类肿瘤生物学行为尚待明确，parafibromin阴性的不典型甲状旁腺腺瘤可能具有恶性潜能[39]。
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