pSS其他相关肾脏受累

2016-11-23 来源：不详浏览次数：次

上期介绍了原发性干燥综合征（pSS）相关肾脏受累常见疾病中的肾小管性间质性肾炎（TIN）和远端肾小管酸性中毒（RTA），本期将介绍其他几种相对罕见的pSS肾脏受累表现。

膜增生性肾小球肾炎（MPGN）

临床表现

pSS是引起非HCV性冷球蛋白血症最常见的自身免疫性疾病，约占30%～45%。肾活检结果证实，继发于冷球蛋白血症的MPGN（冷球蛋白血症性MPGN）可见于5%～30%的pSS。MPGN的临床表现包括高血压、高蛋白尿、血尿、急性肾功能衰竭，最后引起肾炎综合征和快速进展型肾小球肾炎。

冷球蛋白血症性MPGN具有致死性，引起的系统性血管炎可累及多器官脏器。pSS伴MPGN患者的生存率较伴TIN的患者低，发展成为慢性肾病的患者生存率更低。与TIN相比，MPGN的临床症状相对较为明显，可较早诊断。MPGN通常采用激素（冲击治疗）、免疫抑制剂（环磷酰胺）、血浆置换、利妥昔单抗、硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯等治疗。

大量研究表明，利妥昔单抗不仅对HCV相关的冷球蛋白血症治疗效果明显，而且已经成为pSS相关冷球蛋白血症全身性症状的治疗基石，主要用于治疗冷球蛋白血症相关肾病。另外，有研究表明，利妥昔单抗可有效治疗MPGN和冷球蛋白血症相关的血管炎。但是鉴于回顾性研究的特点以及研究人群数量的限制，利妥昔单抗优于其他免疫抑制剂的治疗效果并不明显。

MPGN的病理生理学

研究表明，冷球蛋白血症性MPGN是B细胞持续炎症刺激的后果。肾小球肾病已经被认为是免疫复合物相关的MPGN的一种。与仅含C3的补体相关MPGN的区别是这类肾病的免疫沉淀物既包含了免疫球蛋白（IgG、IgM、IgA、κ链和λ链），也包含了补体片段（C3，C1q）。pSS的一个重要特点是血清中高丙种球蛋白血症和免疫复合物的形成。这些免疫复合物是形成可刺激B细胞表达IgG的Fc段，可与类风湿因子（RF）形成复合物。分泌的RF可促进免疫复合物形成型和3型的冷球蛋白血症，慢性的B细胞刺激可激发单克隆丙种球蛋白血症和淋巴瘤。同时，也有Fc段携带Toll样受体（TLR）的核染质-IgG复合物激活B细胞的报道。由此可知，获得性免疫和固有免疫都参与了pSS的病理生理变化过程。

虽然，pSS的自身抗原有哪些尚不明确，但是可以确定是病毒或T细胞引起上皮细胞破坏，释放的自身抗原进入血液循环被持续激活的B细胞和浆细胞分泌的自身抗体捕获，形成免疫复合物。免疫复合物单独或与RF结合形成冷球蛋白，沉积于肾小球，激活补体级联反应，触发系膜和内皮下间隙损伤的炎症和修复反应。最终，系膜细胞增生伴细胞外基质蛋白合成增加致使肾小球基底膜增厚，形成典型的“双轨征”——MPGN的标志。另外，冷球蛋白在血管内沉积形成血栓是pSS相关MPGN的又一特征。部分pSS伴增生性肾小球肾炎的病例只出现免疫复合物，血清中不存在冷球蛋白。

肾组织学改变

与狼疮肾病类似，pSS患者常见肾小球间质受到浸润，而肾小球受累的情况并不多见。文献报道中只有几种特异性的肾小球病变类型。

免疫荧光标记技术常用来定位和定性血管内沉积物，诊断冷球蛋白血症性MPGN。体积大的冷沉积物经常位于系膜或内皮下间隙。除了可用免疫荧光定位的血管内沉积物，冷球蛋白血症性MPGN也可见非冷球蛋白血症性MPGN的特征性变化：系膜增生和扩大、肾小球基底膜增厚和“双轨征”。

鉴别诊断

免疫介导的MPGN需与红斑狼疮及其他可引起冷球蛋白血症的疾病相鉴别。这些需鉴别的疾病还包括慢性感染（心内膜炎和分流性肾炎）、病毒感染（HBV和HCV）和单克隆丙种球蛋白病。pSS相关MPGN伴冷球蛋白血症典型的组织学特点是肾小管间质淋巴细胞和浆细胞浸润，以及血管内冷沉淀的形成。

膜性肾病

pSS是膜性肾病的第二大原因，但是，报道的病例数并不是很多。肾活检结果表明，严格排除红斑狼疮的患者后，pSS患者中有＜10%出现膜性肾病。目前，红斑狼疮与膜性肾病的相关性已经得到普遍的认可。但是pSS与膜性肾病的关联还不明确。目前的报道仅有膜外IgG和C3多克隆沉积，未见特异性肾小球或足细胞自身靶抗原的报道。免疫复合物可能是在血液循环中形成，并在内皮下或上皮下间隙沉积。总的来说，pSS继发膜性肾病的观点仍缺乏有力证据。

肾小球受累的其他表现

pSS患者肾小球的其他受累表现还包括IgA肾病（1%～%）、局灶性节段性肾小球硬化（FSGS，1%～8%）和肾小球微小病变肾病（MCD，%～4%）。大多数报道的FSGS很少出现大量肾性蛋白尿，这与pSS患者免疫介导肾病的病理生理过程不相符。pSS患者MCD的报道很少见。pSS患者可出现非特异性增生性肾小球肾炎，这可能是MPGN伴系膜增生的早期形式，但是有免疫复合物、无冷球蛋白血症的患者并未观察到典型的小叶组织或“双轨征”。也有少数案例报道介绍了抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关的新月体型肾小球肾炎，以及其合并ANCA血管炎和pSS的病例。总体而言，有6%～7%的pSS患者血清中存在ANCA，但是大多数患者都不会出现明显的ANCA血管炎。

尽管以上总结的pSS患者伴发的肾小球肾炎可能都是由自身抗体或免疫复合物介导产生，但是，目前仍缺乏直接证据。

肾脏淋巴瘤

虽然，pSS患者中有超过10%的患者可出现淋巴瘤，但仅有偶尔几篇案例报道过肾脏淋巴瘤。pSS患者出现肾脏黏膜相关淋巴组织淋巴瘤很罕见。肾脏淋巴瘤患者肾脏出现肿块，可经肾脏活检确诊。

pSS相关肾病的鉴别诊断一览表：

肾小管间质性肾炎

感染（肾盂肾炎、肾结核、钩端螺旋体病、汉坦病毒感染）

药物（非甾体抗炎药-NSAIDs、β-内酰胺类抗生素、别嘌呤）

结节病

IgG相关病

肾小管间质性肾炎葡萄膜炎综合征

特发性肾炎

血液病（淋巴瘤，慢性、急性白血病）

毒素暴露（中草药）

远端肾小管性酸中毒（RTA）伴低钾血症和高钙血症

特发性肾炎

家族性肾炎

遗传性系统性疾病（Ehlers-Danlos综合征、马凡综合征、遗传性椭圆形红细胞增多症）

获得性代谢性疾病（甲状旁腺功能亢进、甲状腺功能亢进）

自身免疫性疾病（红斑狼疮、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、甲状腺炎）

梗阻性肾病

药物（NSAIDs、镇痛剂肾病、锂元素、两性霉素B、阿米洛利、环孢素）

毒素暴露（甲苯、甜蜜素）

远端RTA伴高钾血症

糖尿病

肾上腺功能不全

药物（NSAIDs、环孢素、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体抑制剂、螺内酯、肝素、甲氧苄氨嘧啶、阿米洛利、氨苯蝶啶）

梗阻性肾病

镰状红细胞性贫血

近端RTA（Fancini综合征）

骨髓瘤或单克隆丙种球蛋白病

药物（替诺福韦、异环磷酰胺、顺铂、乙酰唑胺）

毒素暴露（铅、镉、水银）

结节病

先天性代谢性疾病（Wilson病、胱氨酸病、高酪氨酸血症、线粒体细胞病、骨硬化病）

碳酸酐酶缺乏症

冷球蛋白血症性MPGN

狼疮

病毒感染（HCV）

细菌感染（心内膜炎、分流性肾炎）

单克隆丙种球蛋白血症和/或淋巴瘤

非冷球蛋白血症性MPGN

病毒感染（HBV、HCV、HIV）

细菌感染（心内膜炎、分流性肾炎-心内膜炎、分枝杆菌感染、支原体感染、贝氏柯克斯体感染、布鲁氏菌感染、诺卡氏菌感染、包柔氏螺旋体感染）

特发性肾炎