骨质疏松症的治疗策略十九
2017-8-6 来源：不详 浏览次数：次在骨质疏松症的治疗策略(七)~(十八)中，我们讨论了骨质疏松症的药物治疗，讨论了双膦酸盐，激素补充，降钙素，维生素K，现在我们讨论甲状旁腺素。
甲状旁腺素片段rhPTH(1-34)~特立帕肽是目前唯一的促骨形成药物，是第一个能够在保留骨微结构的同时促进新骨形成的药物。
甲状旁腺素是由84个氨基酸构成的多肽激素，是调节鈣、磷代谢及骨转换的重要激素之一。PTH促进骨中的钙、磷向血中释放，促进肾脏中1，25(OH)2D3的合成，促进肠钙吸收。甲状旁腺功能亢进，PTH呈高分泌状态时，或体外持续补充PTH时，会造成骨钙大量溶出，骨量丢失，发生纤维囊性骨炎，继发性骨疏松。
全分子PTH(1~84)中具有生物活性的片段主要是在它的氨基端，即PTH(1~34)。低剂量间歇注射rhPTH(1~34)~特立帕肽显示出与持续给药完全不同的效果：显著的促进成骨，表现为：提高骨密度，增加骨量，改善骨结构，提升骨强度。
骨活检研究证实间歇低剂量体外补充rhPTH(1~34)能降低成骨细胞凋亡，延长成骨细胞存活时间，促进成骨细胞的胶原合成。这种作用的分子生物学机制仍未清楚，可能与其调节成骨细胞、骨细胞、骨髓造血细胞的早期反应基因的表达，以及影响Wnt信号途径有关。
动物实验硏究表明，rhPTH(1~34)明显促进骨形成：骨量显著增加；骨结构改善，虽然小樑骨的数量变化不大，但小樑骨的连接性，面积和厚度都有增加，由于骨形成作用也发生于骨膜外表面，故可使骨体积和骨的几何结构也受到影响；骨强度提高。
rhPTH(1~34)的动物实验(大鼠，短尾猴)和临床研究都证实能促进骨折愈合，降低内固定螺钉滑出率；临床研究还显示能提高疼痛缓解率，加速骨折康复。
rhPTH(1~34)促进骨转换。
特立帕肽(rhPTH1-34)用药后，骨形成代谢标志物(PlNP)和骨吸收代谢标志物(NTX)都增加，而骨形成指标PlNP的升高不仅早于骨吸收指标NTX的升高，而且升高幅度也有明显差异，PlNP升高的水平明显高于NTX的升高水平。结果如下：特立帕肽用药后一周，PlNP即升高%，并持续升高至用药后六个月达到高峰值，升高%，此后缓慢下降；与此同时，NTX也升高，但时间上慢于PlNP的升高，升高愊度也明显低于PlNP。NTX从用药后第三个月才开始缓慢上升，至六个月达到高峰值时，也只升高了58%。上述结果说明，特立帕肽同时激活、促进骨形成与骨吸收，骨形成大于骨吸收，骨转换活跃。
特立帕肽对骨转换的影响是骨形成在先，骨吸收随后，这与破骨细胞~成骨细胞功能耦联，先破骨，后成骨，先破后立，不破不立的骨转换摸式是有区别的，是一种破骨~成骨失耦联状态。特立帕肽增加成骨细胞的数量与活性，直接剌激成骨活动，而不依赖于破骨细胞的骨吸收做先导。四环素标记的骨活检已证实了这种活跃的成骨活动。特立帕肽用药18个月的骨活检发现，小樑骨的连结密度增加了19.1%，皮质骨厚度增加了22%，而且还观察到骨皮质内也有成骨活动，骨皮质直径增加。
特立帕肽的临床研究：三个临床核心研究。
一，FPT研究(骨折预防硏究)：显著降低椎体骨折风险：一次或多次新发椎体骨折风险降低84%，中重度椎体骨折风险降低96%，两次或多次新发椎体骨折风险降低94%。二，FACT研究(特立帕肽和阿仑膦酸钠头对头比较研究)：两种药物都能提高骨密度，特立帕肽的效果优于阿仑膦酸钠。特立帕肽组腰椎面积骨密度的提高是阿仑膦酸钠组的2倍，体积骨密度提高是阿仑膦酸钠的5倍，骨强度提高是阿仑膦酸钠的6倍。三，EUR0F0S研究(特立帕肽的欧洲研究)：观察特立帕肽与雷洛昔芬续贯治疗的效果，特立帕肽用药一年后，续贯使用雷洛昔芬一年，发现BMD仍可持续增加，说明雷洛昔芬可改善特立帕肽停药后的骨量丢失。包括双膦酸盐在内的多种抗骨质疏松药物的荟莘分折表明，特立岶肽降低椎体与非椎体骨折发生率的效果优于其它药物。阿仑膦酸钠与特立帕肽合用，不增加疗效，可能与阿仑膦酸钠对骨转换的明显抑制有关，两药不宜同时使用。不主张特立帕肽与抗骨吸收药物合用，但可续贯应用。先应用特立帕肽，停药后，再续贯抗骨吸收药物(双膦酸盐，雷洛昔芬等药物)，比先用抗骨吸收药物，再续贯特立帕肽的疗效要好，骨量，骨质量，骨强度的改善，更好。一生中，特立帕肽用药时间最多两年，停药后，骨量下降，需续贯抗骨吸收药物，来维持，巩固疗效。美国FDA於年11月批准特立帕肽做为促骨形成药物正式上市，在欧洲也获批准。
特立帕肽用药适应证：
中国：骨折高风险的绝经后骨质疏松妇女。多次脆性骨折的高龄病人，骨质疏松症伴至少一次骨折的重度疏松病人，对双膦酸盐不耐受，或已使用了双膦酸盐，而骨密度不提升，并持续下降，或仍旧发生骨折者，如无禁忌，可考虑使用特立帕肽。
欧美：绝经后女性骨疏松，男性骨疏松，糖皮质激素诱发的骨疏松。用法、用量：20微克/毎日，皮下注射。推荐用药期限，18~24个月。
安全性与注意事项：
特立帕肽的不良反应有肌肉痛性痉挛，恶心，眩暈等。动物实验，大剂量、长时间使用，增加骨肉瘤发生率，故特立帕肽不能用于基线骨肉瘤高风险者，以及骨转移瘤病人，或有骨骼系统恶性肿瘤病史者。高钙血症禁用。还禁用于严重肾功能不全病人，慎用于中度肾功能不全，和肝动能不全病人。
今天的内容就到这里，为大家介绍下本文的作者----陶天遵教授
北方骨质疏松联盟主席
哈尔滨医科大学第二临床医学院
博士生导师陶天遵教授
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