一思临床推广Day2右美托咪定的作用机
2018-10-28 来源：不详 浏览次数：次α2肾上腺素受体生理
肾上腺素受体是七次跨膜的G蛋白偶联受体，细胞外的疏水片段的基本结构相似，是肾上腺素和去甲肾上腺素受体结合位点。受体与配体结合后，通过构象改变，使G蛋白结合GTP而活化，进而激活腺苷酸环化酶（AC）催化ATP合成细胞中重要的第二信使cAMP，参与细胞中多种分解代谢过程，参与各种生理功能。
不同亚型的α22受体介导不同的药效动力学效应。激动α2A受体，产生镇静、催眠、交感神经阻滞、保护神经元、抑制胰岛素分泌等效应。激动α2B受体，抑制中枢性寒战、产生脊髓水平的镇痛、收缩外周动脉血管。而α2C2C受体则与调控认知、情感、感觉过程，调节肾上腺素（Epinephrine）的释放相关。而对于抑制去甲肾上腺素（Norepinephrine，NE）的释放，三种亚型的受体都发挥作用[1][1]。
事实上，α22受体除了表达在突触前膜、突触后膜以外，还存在于多种组织和器官上，如血小板、肝、胰、肾、眼以及中枢和外周神经系统、自主神经节和突触以外的位点。而尤以突触前膜上的受体的意义最为重要。因为突触前膜上的受体被激动时，能通过负反馈调节机制调控NE的释放。
α2受体参与不同的药理学效应依赖于其解剖定位。大脑和脊髓中α2受体激动后，抑制神经发出冲动，导致出现低血压、心动过缓、产生镇静和镇痛作用。激动其他器官上α2受体，减少唾液腺分泌，减弱胃动力，抑制肾素释放，提高肾小球滤过率，增加钠水排出，降低眼内压，减少胰岛素分泌等。α22受体兴奋时，神经末梢钙离子的内流减少，使得含有神经递质的囊泡不能向突触前膜移动，从而减少了神经递质的释放
蓝斑核（LocusCeruleus,LC）是位于脑干的富含肾上腺素受体的神经核团，在调控觉醒中发挥主要作用[2，3][2，3]。右美托咪定与LC上产生去甲肾上腺素的神经元细胞膜α2肾上腺素受体结合，抑制AC的活性，减少细胞中cAMP的含量，增加细胞内合成代谢过程。神经末梢钙激活的钾离子通道开放，钾离子外流，同时，通过钙通道的钙离子内流减少，导致细胞膜超极化，发生突触后抑制；突触前膜钙离子内流减少，抑制前膜上去甲肾上腺素的释放，发生突触前抑制。上述两种机制抑制LC神经元发出冲动，阻断LC至皮层下的上行去甲肾上腺素通路的兴奋传导，从而产生镇静催眠作用[4][4]。
动物实验发现，镇静剂量的右美托咪定，使LC释放NE受到抑制。腹外侧视前区（VLPO）失去NE的控制，释放γ-氨基丁酸（GABA）和甘丙肽，这两种递质又抑制LC和丘脑内侧乳头结节核（TMN），引起TMN组胺释放减少，产生催眠效应。这一效应，与正常睡眠中发现的LC去甲肾上腺素释放减少激发VLPO中GABA和甘丙肽的释放相似。皮层下神经元组胺受体占用减少，产生催眠状态[5][5]。
LC也是下行延髓－脊髓肾上腺素通路的起源点，这是调节伤害感受性神经元传导的一个关键机制。右美托咪定镇痛效应的作用位点也被认为存在于脊髓后角。由于在脑干LC区域α22受体和阿片受体有着相同的机制，由此也认为可能存在脊髓以外的作用位点。当这些位点受到刺激后，能够减少伤害性感受器受到刺激而产生的、在外周A纤维和C纤维传导的冲动，从而抑制神经递质的释放[6][6]。
1.心血管系统效应
注射右美托咪定的早期，机体会出现短暂的两相心血管反应，这种反应呈剂量依赖性。1μg/kg的剂量引起短暂的血压升高和反射性的心率减慢，在年轻患者或健康志愿者则更常见。血压升高的原因可能是血管平滑肌上的α2B受体受到激动[7，8]。慢速输注或避免一次性大剂量用药可避免血压升高的发生[7，8]。
起初的反应持续5～10min，随后由于中枢交感神经受到抑制。突触前α2受体也被激动，NE的释放减少，引起血压下降和心率减慢[9][9]。持续低血压的原因可能为右美托咪定激动脑干延髓头端腹外侧核[10][10]。剂量依赖性的心动过缓主要由交感神经兴奋减少，迷走神经活动相对增强，部分由压力感受性反射引起。由于右美托咪定结构中含有咪唑啉结构，因此也能激动咪唑啉受体[11][11]，发生低血压和心动过缓。
右美托咪定的心血管效应是可预知的，可以从α2肾上腺素受体的药理学效应推断出来。缓慢给予或不给予负荷剂量能够避免起初的高血压和反射性的心动过缓[12][12]，如果采用适当稀释、减缓输注、补充足够的血容量以及选择合适的患者和严密的监护等措施，那么使用右美托咪定的安全性就能得到提高。
2.中枢神经系统效应
如其他α22受体激动剂一样，右美托咪定可提供镇静、催眠、抗焦虑、遗忘及镇痛作用。右美托咪定的镇静催眠效应已被各种动物及临床试验很好的证实。随着剂量的增加，可产生深麻醉效应，因此有观点认为右美托咪定可单独用于全凭静脉麻醉（TIVA）[13][13]。
右美托咪定介导的镇静与正常人自然睡眠有一些相似性。在大鼠发现，右美托咪定在自然睡眠通路上聚集，激活内源性非快动眼睡眠（NREM）通路发挥其镇静效应[14][14]。右美托咪定介导的镇静还保留了与自然睡眠类似的脑血流量。
右美托咪定的遗忘作用远不及苯二氮卓类药物。后一类药物如咪达唑仑（Midazolam）有较强的顺行性遗忘作用，有可能导致患者出现迷惑状态。相反，右美托咪定介导的遗忘作用仅在较高的血浆浓度时（≥1.9ng/ml）才出现，且无逆行性遗忘作用。
右美托咪定的镇痛作用的机制目前还存在争议。我们知道，脊髓背角可能是α2受体激动剂镇痛效应的主要作用位点。但似乎在脊髓水平和脊髓以上的水平也都发挥镇痛作用[15][15]。右美托咪定也可能通过非脊髓机制产生镇痛作用，如在膝关节手术中关节内注射右美托咪定，能够提高术后镇痛效果，镇静效果较静脉注射弱。可能的机制是α2A2A受体激活，抑制C纤维和Aδ纤维上神经信号的传导，增加局部脑啡肽的释放[16][16]。
3.呼吸系统
虽然右美托咪定能够产生比较深的镇静，但对呼吸的影响较小，即便是血浆浓度高达治疗剂量的15倍也是如此[17][17]。右美托咪定保留了机体对高碳酸血症的觉醒，但是窒息阈值事实上是降低的。
与注射阿片类、苯二氮卓类药物或是丙泊酚相比，右美托咪定可安全地用于气管导管的拔出过程。虽然没有呼吸抑制，右美托咪定起初被FDA认可只用于初始插管机械通气的患者，到年10月，FDA才批准用于非插管患者的镇静。
4.对代谢的影响
右美托咪定可能通过激活下丘脑体温调节中枢的α2B2B受体而抑制寒战反应。低剂量右美托咪定与哌替啶合用，能够额外地升高寒战阈值，有益于减轻患者术后寒战的不适感，并能延缓治疗性低体温所导致的急性中风或中枢神经系统损伤的发生。Easley等[18][18]在一项非盲法、前瞻性小儿患者的研究中，发现单次注射0.5μg/kg右美托咪定治疗麻醉后寒战有效。
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