继发性甲状旁腺功能亢进及肾性骨营养不良

2019-4-24 来源:不详 浏览次数:16

(五)治疗

(1)一般治疗

包括合理的营养,充分的透析,维持血钙、血磷于合理范围,纠正低血钙和代谢性酸中毒等,是SHPT治疗过程中必须要做到的基础治疗措施。对所有患者都需要经常监测血生化改变,通过调整透析方案、饮食控制和磷结合剂长期保持血钙、血磷在靶目标范围非常重要。

(2)活性维生素D(骨化三醇/阿法骨化醇)

治疗机理是活性维生素D通过与肠道和甲状旁腺的维生素D受体的结合,达到升高血钙、抑制PTH合成和分泌。初始用药应参照K-DOQI指南和我国专家共识[7]:CKD3期,iPTH70pg/ml;CDK4期,iPTHpg/ml;CDK5期,iPTHpg/ml,应使用活性维生素D治疗。日本透析医学会的SHPT指南认为CDK5期在iPTH60-pg/ml时患者死亡率最低,即推荐iPTHpg/ml,就可以开始治疗[5]。

治疗前必须检查iPTH和钙、磷水平。当血钙偏低(9-10mg/dl)、iPTH升高时是使用活性维生素D的最佳时机。治疗过程中应严密监测钙、磷水平,保持钙磷乘积Ca×P55mg2/dL2,要强调安全治疗,防范骨外转移性钙化。关于iPTH的合理治疗靶目标,在CKD不同期的要求见表18-3-3,初始治疗应该基于血清钙、磷水平并预测治疗期间不会明显升高和加重血管钙化。

表18-3-3.CKD不同阶段iPTH、钙、磷控制的靶目标

活性维生素D的使用方法包括小剂量持续疗法:主要适用于轻度SHPT或中重度SHPT维持治疗阶段。用法:0.25ug,每天一次。大剂量冲击疗法:主要用于中重度SHPT,iPTH~pg/ml,每次1-2ug,每周2-3次口服或静脉注射。治疗中剂量调整:①iPTH降低至目标范围,减少原剂量的25-50%。②iPTH无明显下降,增加原剂量的50%,或由小剂量改为冲击治疗。③治疗4-8周后iPTH仍无下降,并出现钙磷乘积升高,考虑骨化三醇治疗抵抗,应该停止治疗。

活性维生素D治疗的监测:①CKD3、4期患者:治疗的3月内至少每月监测血钙、血磷1次,以后每3月1次。iPTH:治疗的6月内至少每月1次,以后每3月1次;②CKD5期患者:治疗的1-3月内至少每2周监测血钙、血磷1次,以后每月1次。iPTH:治疗的前3月内至少每月1次,达到目标范围后,每3月1次。由于活性维生素D治疗容易发生高钙、高磷血症,需要增加血清钙和磷监测频度,也可以配合低钙透析液避免高钙血症发生。

阿法骨化醇和骨化三醇的疗效类似,也有报告阿法骨化醇由于不经过肠道吸收,可以减少高钙血症,由于阿法骨化醇需要经过肝脏代谢转变为1,25(OH)2D3,肝功能异常的患者应该慎用大剂量冲击疗法。

(3)活性维生素D衍生物

为了减少活性维生素D治疗产生的高血钙和高血磷,近年来,出现了新型的维生素D类似物,也称活性维生素D衍生物,它们有同样刺激维生素D受体,抑制PTH的作用,而因为仅作用在甲状旁腺,不激活全身维生素D受体,较少导致高血钙和高血磷,主要产品有1α(OH)2D2(doxercalciferol)、19-去甲21,25(OH)2D2(paracalcitol,帕立骨化醇)和22-氧化钙三醇(22-oxacalcitriol)。较多文献已显示此类药物使PTH下降50%需要的时间明显缩短,而且临床发生高血钙和高血磷较骨化三醇少。

代表性药物如帕立骨化醇注射液,在血液透析时静脉注射,每次0.04至0.1μg/kg。在初始治疗/剂量调整期间需要密切监测血清钙、磷浓度(每周2次),待建立维持治疗目标范围的稳定剂量后,每月监测1次。PTH水平应至少每3个月检测一次,在剂量调整期间应更密切监测。需经常调整剂量以达到PTH的治疗目标。监控钙磷乘积维持在65mg2/dL2水平。如发现钙磷乘积升高至65mg2/dL2以上,则立即降低剂量或暂停治疗,直至指标恢复正常。当iPTH水平降低幅度大于30%但不足60%,或iPTH水平处于1.5至3倍正常上限值范围内,药物剂量需要长期维持。通常根据建议剂量调整方案,每2至4周调整2-4μg[27]。

年发表的一项包括名接受长期血液透析患者的历史性队列研究结果显示,帕立骨化醇治疗患者(n=29,)的死亡率比骨化三醇治疗患者(n=38,)在35个月的随访终点时低16%,这一差距的显著性出现在治疗12个月时,并随着时间延长不断增加(p0.01)[28]。

(4)拟钙剂-西那卡塞

拟钙剂(又称钙敏感受体激动剂,商品名西那卡塞)可降低患者血钙,同时显著降低PTH水平,抑制甲状旁腺增生,有利于应用含钙的磷结合剂,也可以和维生素D类药物联合使用,尤其适合于活性维生素D治疗无效的重度SHPT患者。

拟钙剂属苯烷基胺类化合物,能模仿甚至增强细胞外钙离子对甲状旁腺细胞的作用。年Antonsen[29]首先报告了此药(NSPR)在维持性血液透析伴SHPT患者中的疗效,研究显示,1次口服NSPR即可显著降低血中PTH水平,且呈剂量依赖性,患者血钙值也有所下降,透析对疗效无影响。盐酸西那卡塞(cinacalcet)是第2代拟钙剂,具有比上一代更高的生物活性,对钙敏感受体可以产生变构激活作用。还发现其对长期培养的人类甲状旁腺细胞有直接抑制作用,可以调控甲状旁腺细胞增殖周期,从而影响甲状旁腺腺体的体积,因此也被称为“可逆性化学性切除甲状旁腺”,成为近年临床研究热点,现在认为西那卡塞不仅可以有效降低PTH,同时也可以减小增生的甲状旁腺的体积[30]。在日本等发达国家,由于此药的上市已经明显减少了甲状旁腺切除术比例。

西那卡塞一般耐受性良好,首次服用剂量25mg/日,两个最常见的不良反应是低钙血症和胃肠道副作用。低钙血症一般无症状,需要监测血钙水平,必要时监测心电图了解有无QT间期延长。低钙血症可以通过调整透析液钙含量或使用含钙的磷结合剂、活性维生素D或降低西那卡塞的剂量缓解。目前临床主要用于治疗慢性肾脏病血液透析患者的SHPT及各种原因引起的甲状旁腺肿瘤患者的高钙血症。

OPTIMA研究[31]结果显示,透析患者的SHPT传统治疗加西那卡塞组治疗23周与传统治疗组相比,血钙、血磷和PTH更容易达到KDOQI要求指标,钙达标分别为76%和33%(P0.01);磷达标分别为63%和50%(P0.01);钙磷乘积达标分别为77%和58%(P0.01);iPTH达标分别为71%和22%(P0.01)。同期的ACHIEVE研究[32]是经过洗脱期(3周)、筛选期(3周)按1∶1分配至活性维生素D和活性维生素D加西那卡塞组,经过16周剂量滴定期,以期达到KDOQI指标,然后固定治疗11周。结果活性维生素D加西那卡塞组与仅用活性维生素D组比较,iPTH降低≥30%者分别占68%和36%(P0.01);iPTH≤pg/ml者分别占44%和23%(P0.01);iPTH为~pg/ml且钙磷乘积55mg2/dL2者分别为21%和14%(NS)。

ADVANCE[33]研究是西那卡塞加小剂量活性维生素D治疗SHPT,将名行血液透析合并SHPT的患者随机分为两组:一组西那卡塞加小剂量活性维生素D治疗;一组使用灵活剂量的活性维生素D治疗,通过52周的观察发现,中、重度SHPT的透析患者使用西那卡塞加小剂量活性维生素D治疗不但更有利于各项指标达标,而且可以减缓血管和瓣膜钙化的进程。

ECH0[34]研究显示,此药更适合应用于甲状旁腺切除后的持续性SHPT和SHPT复发时,可以有效缓解SHPT症状,降低血钙磷乘积及iPTH等生化指标。西那卡塞的出现使很多患者免除了甲状旁腺切除手术风险,但最近1项来自英国的研究提出对于晚期SHPT治疗,外科手术效果要优于西那卡塞,特别是在控制PTH和碱性磷酸酶水平这两方面手术下降的更快。另1项德国的研究表明手术治疗在疗效/费用比上要优于西那卡塞,应用西那卡塞9个月或者帕立骨化醇12个月后,药物治疗费用就超过了手术治疗费用[35]。

最近世界卫生组织对帕立骨化醇和马沙骨化醇这类活性维生素D受体衍生物(也称选择性维生素D受体激动剂)重新分类,与拟钙剂一起,从维生素D制剂划分出来归类于其它“抗甲状旁腺制剂”[36]。也有学者主张用“维生素D类似物”的统称,用于指较少升高血钙的选择性的活性维生素D,由于它们都具有降低PTH的同时减少心血管钙化的风险而得到更多的推荐。

(5)甲状旁腺切除术/甲状旁腺介入治疗

美国肾脏病基金会(K/DOQI)[2]及日本透析医学会指南[6]均推荐甲状旁腺切除术(parathyroidectomy,PTX)作为药物治疗无效的SHPT治疗手段,其目的是预防患者骨病、骨骼畸形和心血管钙化等并发症,改善临床预后。PTX不仅可以迅速降低血清PTH水平,而且可以快速缓解骨骼和关节疼痛、皮肤瘙痒等症状,提高生活质量,患者术后长期随访也证实PTX有助于改善营养不良、失眠、抑郁、肿瘤样转移性钙化、贫血等,是目前公认的可以有效提高透析患者生存率的治疗方式[37,38]。

甲状旁腺外科/介入治疗指征:我国及KDOQI的CKD-MBD指南都提出,CKD3-5期患者,应用药物治疗无效的患者应该及时行PTX。PTX手术指征[8]:①iPTH持续pg/mL;②药物治疗无效的持续性高血钙和/或高血磷;③以往对活性维生素D等药物治疗抵抗;④颈部高频彩色超声显示:至少一个甲状旁腺增大,直径大于lcm并有丰富的血流信号。

PTX术前定位:CT和MRI在甲状旁腺直径大于1cm者才能显示,并不常用于SHPT的定位诊断,高频彩色多普勒超声和99mTc-MIBI双时相核素显像是SHPT术前影像学定位诊断的主要方法。超声可用来估计甲状旁腺的体积、大小和位置,加之甲状旁腺属于颈部小器官,操作简便、易行,是SHPT的甲状旁腺定位首选方法。但在检查中要注意SHPT的特殊性,一个正常的甲状旁腺重30-40mg,SHPT患者的一个增生的甲状旁腺可能重达2-3g。虽然通常都是4个腺体,但甲状旁腺数目还是有相当大的变异性。多达13%的受试者有多余的甲状旁腺,其中一些患者有6个或更多腺体[39]。

PTX术式选择:SHPT的手术方式主要有三种术式:甲状旁腺次全切除术(subtotalparathyroidectomy,sPTX);甲状旁腺切除术+自体移植(parathyroidectomy+autotransplantation,PTX+AT);甲状旁腺全切术并且不移植(totalparathyroidectomy,TPTX)。PTX+AT是目前多数文献推荐的术式,但因为也有较高的移植物复发率,也有人主张TPTX,sPTX由于有很高的术后复发率多数文献不主张用于SHPT,近年由于拟钙剂的上市使SHPT更容易控制,而PTX术后发生的甲状旁腺功能低下,可能导致低转运骨病问题显得突出,故又有做近乎全切的甲状旁腺次全切除术(Neartotalparathyroidectomy,N-tPTX)的主张,其甲状腺残留量更合适。不管那一种术式,成功手术后都可以达到血钙、血磷快速下降,瘙痒、骨痛等症状迅速缓解,骨骼畸形停止发展,营养不良改善,生活质量提高的目的。对于手术的疗效和安全性主要是观察术后持续性SHPT发生率和并发症的发生。

甲状旁腺介入治疗有两种,一种是超声引导下经皮无水酒精注射术[40],也称化学性甲状旁腺切除术;另一种是超声引导下经皮射频或微波热消融术[41],也称物理性甲状旁腺切除术。无水酒精注射术由于术后复发率高已逐渐被淘汰,而热消融术是新近发展的一项超声介入技术,由于组织损失小、降低PTH效果理想逐渐得到的认可,医院开展了超声下甲状旁腺热消融技术,但此技术仅相当于sPTX的疗效,主要的优点是微创,治疗对象应以PTX术后持续SHPT和复发SHPT为主,以及因为高龄、心肺功能不佳难以胜任开放手术的患者,其远期疗效还有待于长期评估[40]。

PTX术后的复发率报道差异很大,多数报道为10-30%,究其原因一方面与外科术者技术有关,另一方面是持续SHPT和术后SHPT复发概念混乱所致,持续性SHPT是指术后iPTHpg/ml;SHPT复发指术后1周内iPTHpg/mL(也有认为iPTH60pg/mL),以后随访中逐渐上升,超过pg/ml。理想的PTX应该使持续性SHPT的比例降低到10%以内,以避免再次手术。需要强调的是不同于原发性甲状旁腺功能亢进的手术特点是一定要处理三个以上的甲状旁腺腺体,否则达不到改善甲状旁腺功能亢进的目的。

PTX术后并发症包括围手术期并发症和远期并发症。围手术期并发症包括外科并发症和内科并发症:外科并发症包括切口感染、血肿和喉返神经损伤等;内科并发症包括低钙血症和术后持续SHPT等;通常PTX围手术期并发症病情急、病情重,危及生命,需立即处理,应加强医护人员教育培训并制定相应处理流程。医院PTX术后低钙血症的治疗原则:①鼓励术后患者开放高钙磷饮食,如奶、海鲜、豆类和肉类等;②术后1周内每日至少监测一次血清钙、磷,当血清钙1.8mmol/L或出现抽搐,立即给予90mg元素钙(每支葡萄糖酸钙含90mg元素钙)以90-mg/h的速度静脉泵入。静脉泵钙结束后,立即查血清钙,若血清钙仍1.8mmol/L,继续泵入90-mg元素钙。一般需要连续静脉泵钙剂3天;③当血清钙在1.8~2.1mmol/L,每天口服补充元素钙1~2g(碳酸钙1.5g,每日三次,两餐间口服)+活性维生素D(骨化三醇或阿法骨化醇,0.5~1μg,每日三次,最大量可达4μg/d)治疗;④当血清钙2.2mmol/L,可逐渐减量活性维生素D和钙剂;⑤当血清钙2.6mmol/L,钙剂/活性维生素D减半量或停用。当术后iPTH60pg/ml时,选择先减活性维生素D再减钙剂的原则[42]。

未完待续

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