罕见病新药突破性药物在中国获批,开启低

年1月5日，协和麒麟（中国）制药有限公司（KYOWAKIRIN）宣布，麟平?（布罗索尤单抗,Burosumab）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）上市批准。

布罗索尤单抗作为协和麒麟在中国成功引进商业化的第一个罕见病药物，是目前国内首个且全球唯一的新一代治疗X连锁低磷血症（以下简称XLH）的生物制剂，此前已获得NMPA的优先审评资格并被列入《第二批临床急需境外新药》名单，用于治疗患有XLH的成人和1岁及以上的儿童。布罗索尤单抗的获批上市，填补了我国在XLH领域上的未满足需求，开启了XLH治疗的新纪元，具有里程碑意义。

最常见的低磷性佝偻病

——X连锁低磷性佝偻病/骨软化症

低磷性佝偻病（hypophosphatemicrickets）是一组由于各种遗传性或获得性病因导致的磷代谢失调性疾病，以低磷血症和骨骼矿化障碍为主要特征，具有较高的致残、致畸率[1]，发生在儿童期称为佝偻病，主要表现为骨骼畸形、生长迟缓等；发生在成人期称为骨软化症，主要表现为多发骨折、骨痛，甚至听力受损、致残等[2]。国外数据表明遗传性低磷性佝偻病每年发病率约为3.9/[3]，国内目前尚无数据。目前低磷性佝偻病已被列入国家《第一批罕见病目录》，位列第51号[4]。

X连锁低磷性佝偻病，即X连锁低磷血症（X-linkedhypophosphataemia,XLH），是引起低磷性佝偻病最常见的类型，约占遗传性低磷性佝偻病的80%[5]。XLH是由于X染色体内肽酶同源性的磷酸调节基因（phosphate-regulatinggenewithhomologytoendopeptidasesontheX-chromosome,PHEX）突变而引起局部和全身病变[6]。

目前已有超过个PHEX基因突变位点被报道,均可影响PHEX蛋白功能,导致疾病的发生。而突变的PHEX基因干扰了成纤维细胞生长因子23（fibroblastgrowthfactor-23,FGF23）的降解，导致其在循环中水平升高[6]。FGF23主要由成骨细胞和骨细胞分泌，是体内维持磷稳态的重要激素，能通过促进肾脏磷酸盐排泄和抑制肠道磷吸收,共同发挥下调血磷的作用。体内FGF23的蓄积是最终造成低磷血症的根本原因[5]。

目前全球首个获批靶向FGF23的新药

——布罗索尤单抗

目前临床上对XLH的治疗多采用补充磷酸盐和活性维生素D，但此类治疗并非针对疾病本身，并需高频率使用药物，但是治疗效果有限，且会发生副作用肾钙质沉积症、高钙尿症以及继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）使尿磷排泄增加等，进一步加重骨病[2,7]。

布罗索尤单抗是首个针对FGF23的全人源化IgG1单克隆抗体，能靶向结合并抑制FGF23的活性，抑制其下游信号通路，增加肾脏重吸收磷以及血清活性维生素D水平，促进肠道对磷酸盐和钙的吸收，提高血清磷水平，最终改善骨骼矿化和减少骨骼疾病[8]，其治疗更接近治本。

在临床试验中，布罗索尤单抗的有效性和安全性也得到了证明。年耶鲁大学医学院发表了一项成人XLH多中心的3期临床试验结果[9]，与安慰剂组相比，布罗索尤单抗能够有效提高血清磷水平，改善疼痛和关节僵硬的情况。经24周治疗后，43.1%接受布罗索尤单抗治疗的患者活动性骨折和假性骨折均完全愈合（vs安慰剂组：7.7%），不良反应与安慰剂组类似。年一项关于儿童XLH的随机、多中心、与传统治疗对照的3期临床试验[10]结果发表在Lancet上，相比于传统治疗组，布罗索尤单抗显著提高血清磷水平，改善佝偻病严重程度。治疗40周时，布罗索尤单抗组患者的影像学总体印象变化评分（RGI-C）改善明显优于常规治疗组。在64周时，两组患者的RGI-C评分继续改善，布罗索尤单抗组的改善程度显著高于常规治疗组(RGI-C改善≥2分的患者比例，87%vs19%,p0.)。整个试验过程中，不良反应为轻度或中度，未出现导致停药的不良药物反应，安全性也进一步得到了证明。

与常规治疗相比，麟平可显著改善RGI-C总评分[10]

一名在18个月时开始接受每2周一次布罗索尤单抗治疗的男婴的影像学检查，可见在第40周佝偻病有所改善[11]

布罗索尤单抗分别于年1月和4月在欧盟和美国获得批准，用于治疗1岁及以上儿童和成年人的XLH。此前布罗索尤单抗在美国和欧盟均被授予了孤儿药资格，并在美国获得了突破性药物资格。年10月，美国FDA再次批准布罗索尤单抗的标签扩展，纳入了新的临床数据，显示其治疗XLH儿科患者疗效优于口服磷酸盐和活性维生素D，以及在长期治疗的成人患者中改善僵硬及维持疗效。布罗索尤单抗的适应症也扩大至包括年龄低至6个月大的婴儿。目前，布罗索尤单抗已被开发用于治疗与FGF23相关的低血磷性疾病，是首个获得FDA批准治疗XLH和肿瘤诱导的骨软化症(TIO)这两种疾病的创新药物，在美国、欧洲、日本均已上市。

专家寄语

目前XLH的治疗存在困境，有症状的成人XLH可通过补充口服磷酸盐和活性维生素D代谢物或类似物进行治疗，但治疗效果有限。传统治疗还可能产生长期并发症，尤其是肾钙质沉着症、继发性甲状旁腺功能亢进和慢性肾脏疾病，而且有研究表明其风险随着治疗剂量和时间的延长而增加。因此，成人XLH患者长期常规治疗的风险/获益状况尚不明确，临床上急需治疗效果明确的药物。布罗索尤单抗的获批，填补了国内治疗XLH的空白。

陈楠教授

上海交通大医院肾内科教授，上海市罕见病学分会副会长

年Lancet发表的关于儿童XLH的随机、多中心、活性对照、开放标签的3期临床试验证明了布罗索尤单抗组相比于传统治疗组，布罗索尤单抗提高血清磷水平更加显著，更好地改善佝偻病严重程度。在整个试验过程中，布罗索尤单抗耐受性良好，未出现高磷血症和中断研究与治疗相关的不良反应事件，也进一步证明了布罗索尤单抗的安全性。布罗索尤单抗的获批上市，为国内儿童XLH患者的治疗提供一种全新的治疗方案，为患儿带来了福音。

陈颖教授

医院肾内科主任医师，江苏省医学会罕见病分会副主任委员

我们始终以患者为中心，勇于挑战，以创新药物满足患者的治疗需求。此次布罗索尤单抗在中国的获批，希望能为中国的医生及XLH患者提供创新的治疗方案，我们也会持续稳定地供应高品质的药品和服务，造福中国患者。

参川和伸

协和麒麟总经理

参考文献

[1]罕见病诊疗指南（年版）-.

[2]丁桂霞.低磷性佝偻病研究新进展[J].中华实用儿科临床杂志,,34(17):-.DOI:10./cma.j.issn.-X..17..

[3]Beck-Nielsen,S.S.,Brock-Jacobsen,B.,Gram,J.,Brixen,K.Jensen,T.K.()IncidenceandprevalenceofnutritionalandhereditaryricketsinsouthernDenmark.EurJEndocrinol.,-.doi:./EJE--.EpubDec.

[4]国家卫生健康委、科技部、工业和信息化部、国家药品监督管理局和国家中医药管理局.第一批罕见病目录.

[5]殷常瑜,郭伟韬,王怀波,等.X-连锁低血磷性佝偻病发病遗传机制[J].国际医药卫生导报,,26(7):-.DOI:10./cma.j.issn.-..07..

[6]Noauthorslisted.Agene(PEX)withhomologiestoendopeptidasesismutatedinpatientswithX-linkedhypophosphatemicrickets.TheHYPConsortium[J].NatGenet,,11:-.

[7]苏法铭,陈晓铭.X-连锁低磷血症的诊疗进展[J].国际内分泌代谢杂志,,40(3):-.DOI:10./cma.j.cn-1013-.

[8]DrugsTherPerspect，，34(11)：-.

[9]Insognaetal.JournalofBoneandMineralResearch()33(8):–

[10]ImelEA,etal.Lancet.;:?27.

[11]WhyteMP,etal.LancetDiabetesEndocrinol.;7:-.

内容审核：梁思

题图来源：站酷海洛

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