AME国际病例019转移性胰腺神经内

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ViolaZhu1,AntoniodelasMorenas1,MilosJanicek1,KevanHartshorn1

1BostonMedicalCenter,Boston,MA,USA

1病例报告一名43岁非洲裔女性，既往曾因病因不明的终末期肾病于年5月行左肾移植，年2月表现为气促，经胸部CT扫描偶然发现肝脏多个圆形低密度影，随后腹部MRI显示一处胰腺中央坏死肿块，肝脏多处中央坏死肿块。超声引导下肝右叶内低回声区活检发现，病灶为转移性神经内分泌肿瘤，嗜铬粒蛋白、突触、细胞角蛋白AE1：3、CAM5.2和CK7呈阳性染色，CK20、TTF-1为阴性染色；在细胞学或细胞团块中未发现核分裂象，Ki-67指数为2-5％。以上证据支持分化良好的转移性神经内分泌肿瘤诊断（图1A-C）。

在年6月，该患者开始每月奥曲肽治疗，为更好的抑制mTOR，将自肾移植时已开始应用的免疫抑制剂他克莫司调整为西罗莫司。患者病情一直稳定，直到年8月，MRCP显示原有肝脏病变显著扩大，而胰头病变保持稳定。奥曲肽剂量从20增加至30毫克。但这并未延缓病情进展；年3月，经左右肝动脉分支行75毫克多柔比星超选择性肝化疗栓塞术；她长期的厌食和疲劳可能由扫描发现的主要肿瘤坏死所导致。发烧和腹痛6周后她再次住院，被发现患有继发于胆总管结石所致胆管炎的大肠杆菌菌血症，通过ERCP行胆道括约肌切开取石，联合静脉抗生素，病情得到有效控制。尽管奥曲肽能引起胆石症，但目前认为潜在益处超过该风险，故此次突发事件后继续应用。注意的是，下一次ERCP取石需9个月后。

随后患者病情平稳，直到年5月，在常规随访中发现，血钙升高至13.5mg/dL（8-10.5mg/dL），白蛋白正常。患者报告疲劳、恶心和腹泻，但无呕吐、腹痛或其他不适；随后检查发现甲状旁腺激素（PTH）为7pg/mL（11-80pg/mL），甲状旁腺激素相关蛋白（PTH-rP）23pg/mL（14-27pg/mL），25-羟维生素D36ng/mL（30-ng/mL），而1,25-二羟维生素D则升高至pg/mL（18-72pg/mL），钙和维生素D补充剂随之被停止，予以积极水化和帕米膦酸二钠治疗，血钙降至9.8mg/dL；MRCP显示肝转移灶面积轻度增加。据推测，高钙血症继发于潜在恶性肿瘤引起内源性产生的1,25-二羟维生素D。因此，在每月奥曲肽中加入舒尼替尼溶液，试图减缓其进展，但血钙仍在10.3-13mg/dL之间波动，需间歇性水化与利尿及每月双膦酸盐治疗，同时辅以狄诺塞麦和降钙素。

年10月，患者因急性肾损伤入院，被发现有急性肾小管坏死，可能由过度利尿所致。经水化后，肌酐从2.3mg/dL降至1.2mg/dL（0.5-1.1mg/dL）。考虑到舒尼替尼增加血肌酐，停用。启动卡培他滨（0毫克，每天两次，持续2周，随后2周停用）和替莫唑胺（在应用卡培他滨的最后5天，mg/m2每天）组合，该方案联合奥曲肽每4周为一周期。血钙和1,25-二羟基维生素D在年1月和7月降至正常。嗜铬粒蛋白A从年10月的峰值水平ng/mL（1.9-15ng/mL）下降到年12月20ng/mL。年5月最后一个MRCP显示该病对肝脏和胰腺的累及效应降低（图2A-C）。2病例讨论

根据SEER数据库，胰腺神经内分泌肿瘤是比较少见的，每百万人中年发病率，女性1.8和男性2.6。大约40％到91％的胰腺神经内分泌肿瘤为非功能性（1）。因胃泌素，胰高血糖素，血管活性肠肽水平正常，且无空腹或夜间低血糖，故肿瘤为非功能性。

一旦出现远处转移，如果不能完整切除病灶，疾病管理很大程度上依赖症状，肿瘤负荷，以及疾病进展速度。奥曲肽核医学显像阳性的无症状患者可考虑应用生长抑素类似物。PROMID试验表明，在功能性和无功能性肠转移神经内分泌肿瘤患者中，与安慰剂组对比，奥曲肽LAR组显著延长肿瘤进展时间（14.3vs.6月，P=0.）（2）。大型III期临床试验CLARINET显示，例无功能性胃肠胰腺神经内分泌肿瘤患者，随机接受兰瑞肽或安慰剂治疗，作为试验主要终点，兰瑞肽组的无进展生存期（PFS）优于安慰剂组（未达到vs.18月，P=0.）（3）；启动奥曲肽之前，我们患者扫描显示放射性示踪剂被肝脏多个病灶摄取，这也支持该治疗方案。

在成熟分化良好的胰腺神经内分泌肿瘤患者中，舒尼替尼优于安慰剂。每日剂量37.5毫克与PFS的改善相关（11.4vs.5.5月，P0.）；目标值在舒尼替尼组为9.3％，而安慰剂组为0％（4）。不幸的是，我们的病人无法耐受这种有针对性的治疗。

最近在转移性胰腺神经内分泌肿瘤中对替莫唑胺方案进行了研究。对30例患者应用一线化疗组合卡培他滨和替莫唑胺治疗的回顾性研究显示，PFS中位数为18个月和2年生存率为92％的客观影像缓解率为70％（5）。另一项应用相同方案的回顾性分析显示，分化良好的转移性神经内分泌癌的总缓解率为61％。其中18例患者中，1例肠肿瘤患者切除后获得病理完全缓解（6）。在年胃肠道癌症研讨会上发表的一项前瞻性II期临床研究表明，28例分化良好-中度的转移性神经内分泌肿瘤患者应用卡培他滨和替莫唑胺治疗，无论应用长效奥曲肽或奥曲肽扫描阴性，患者病情均发生进展；总缓解率为43％，包括11％的完全缓解，病情稳定率为54％，临床收益率为97％。正在进行的PFS中位数已经达到了22个月。在中期分析时，28名患者中死亡12名，总生存率中位数超过29个月。11例胰腺神经内分泌肿瘤中，总缓解率为45％，PFS中位数超过18.2个月（7）。

包括实体瘤和血液恶性肿瘤的癌症患者中大约20-30％发生恶性高钙血症（8）。在众多发病机制中，非PTH依赖性肾外生产的来自25-羟维生素D的1,25-二羟维生素D参与几乎所有淋巴瘤患者的高钙血症（9）。在正常个体中，PTH调节1-羟化酶在肾脏将25-羟维生素D转换为1,25-二羟维生素D。高钙血症时，PTH释放被抑制，1,25-二羟维生素D产生降低。在淋巴瘤患者，非PTH依赖性1,25-二羟维生素D生成增加，一定程度上诱导增加肠道钙吸收和骨重吸收。

PTH-rP与PTH具有一定的同源性-前13个氨基酸几乎相同（10）。因此它与PTH都具有增加骨和远端肾小管钙重吸收的功能。然而，PTH-rP不能刺激1,25-二羟维生素D生成增加，所以不能增加肠道钙吸收。PTH-rP是神经内分泌组织表达的基因产物。PTH-rP是恶性高钙血症的最常见原因，已被报道是神经内分泌肿瘤相关性高钙血症的病因（11-13）。本例患者PTH-rP水平正常。低PTH水平反映高钙血症生理性抑制。本患者25-羟维生素D水平正常，但1,25二羟维生素D升高。因此我们推测，她的高钙血症是由转移性胰腺神经内分泌肿瘤分泌1,25二羟维生素D所导致；该种机制仅在淋巴瘤常见。卡培他滨和替莫唑胺成功控制患者病情，缓解副癌综合征这一事实，进一步佐证该推测。

相关图文资料：图1（A）细胞学涂片Giemsa染色，在×放大倍率拍摄显示偏心核的均匀细胞紧密结合的骨小梁群体和神经内分泌肿瘤的低核异型性特点；（B）HE染色的×放大显示均匀肿瘤细胞低核异型，无有丝分裂组；（C）突触素免疫染色，×放大倍数下拍摄显示具有特征粒度的肿瘤细胞阳性细胞质染色。图2（A）年1月MRCP的T2加权像显示了已知肝脏转移灶的聚集；（B）在年10月MRCP的T2加权像表现为肝脏内疾病负担增加；（C）年5月MRCP的T2加权像显示肝脏内疾病负担降低。致谢声明：作者宣称没有利益冲突。参考文献译者感悟：临床上曾碰到一例与此类似病例，胰腺肿瘤肝转移同时合并高钙血症及低PTH血症患者，因当时无法行1，25二羟维生素D检测，最后转外科手术行病灶切除术后高钙血症恢复正常。当时只是推测二者可能存在关联，但无相关证据支持，阅读完本文献，豁然开朗，加深了对此病例的认识。感谢！编译周建博，医学博士，首都医科医院内分泌科主治医师，作为课题负责人承担国家自然基金及教育部博士点基金，目前从事内分泌与代谢遗传机制研究。迄今为止发表第一作者SCI文章5篇，参与编写教材1部。点击阅读原文进入科研时间网站可观看完整图文版病例。本文由AME科研时间发布，媒体转载请注明出处，让我们一起爱临床，爱科研，也爱听故事。







































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