鉴别多发性骨髓瘤的新型治疗靶点

现阶段对于多发性骨髓瘤(MM)常用药物包括：①靶向药物目前主要为蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、卡非佐米）和免疫调节剂（沙利度胺、来那度胺或泊马度胺）2种；②传统化疗药物包括马法兰、阿霉素和环磷酰胺等；③糖皮质激素如地塞米松、强的松等。常用的化疗方案组合为：蛋白酶体抑制剂/免疫调节剂+糖皮质激素；或蛋白酶体抑制剂/免疫调节剂+传统化疗药物+糖皮质激素；或传统化疗药物+糖皮质激素（属于传统化疗方案）。已证明，含有蛋白酶体抑制剂/免疫调节剂新药的方案的疗效明显优于传统化疗方案。故MM患者应尽量采用包含蛋白酶体抑制剂/免疫调节剂新药的方案治。对于所有有条件的患者还可以进行自体造血干细胞移植，部分年轻高危的患者可以酌情考虑异体造血干细胞移植。

尽管有很多新型疗法，但多发性骨髓瘤依然非常难以治疗，其会引发患者机体出现耐药性并且最终死于该病，而寻找抑制细胞循环调节子，尤其是细胞周期调节蛋白依赖性的激酶（CDKs）的新型药物目前已经成为研究多发性骨髓瘤的重点；近日来自美国西奈山伊坎医学院(IcahnSchoolofMedicine)的研究人员通过研究表示，靶向作用CDK4和ARK5两种维持细胞内能量平衡的关键蛋白，就可以有效促进骨髓瘤细胞死亡，相关研究为鉴别新型治疗多发性骨髓瘤的药物提供了新的线索。

该研究刊登于CancerResearch杂志上，多发性骨髓瘤是一种恶性浆细胞病，其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞，而浆细胞是B淋巴细胞发育到最终功能阶段的细胞。因此多发性骨髓瘤可以归到B淋巴细胞淋巴瘤的范围。目前WHO将其归为B细胞淋巴瘤的一种，称为浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤。其特征为骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或轻链（M蛋白）过度生成，极少数患者可以是不产生M蛋白的未分泌型MM。多发性骨髓瘤常伴有多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血、肾脏损害。由于正常免疫球蛋白的生成受抑，因此容易出现各种细菌性感染。发病率估计为2～3/10万，男女比例为1.6：1，大多患者年龄40岁，其仅在美国每年至少引发1万人死亡，而深入理解该病的分子机制对于开发新型疗法非常重要，尽管研究者们不断开发出新型疗法，但该疾病患者的生存中位值依然仅为7-8年。研究者SamirParekh说道，尽管处于药物大开发的时代，我们仍然需要新型药物来有效缓解多发性骨髓瘤患者的病情；如今研究者同Onconova公司进行合作开发了一种名为ON的化合物，其包括有针对ARK5和CDK4的靶向抑制剂，研究者利用该抑制剂处理原发性的骨髓瘤细胞和骨髓瘤细胞系，结果发现该抑制剂可导致肿瘤细胞死亡，从而在体外和体内的动物模型中均可以有效遏制癌症发展。

研究者DeepakPerumal博士说道，ARK5是骨髓瘤细胞生存的关键，本文研究揭示了ARK5连接mTOR与MYC通路的新型功能，由于MYC通路在骨髓瘤细胞中会被高表达，因此研究者想去研究确定是否选择性抑制ARK5和CDK4的抑制剂可以有效靶向作用MYC所驱动的骨髓瘤细胞的增殖。

文章中研究者检测了ARK5/CDK4的抑制剂ON在抵御骨髓瘤细胞系及来自骨髓瘤复发患者机体样本上的效应，结果显示，骨髓瘤细胞对ON比较敏感，而且正常的外周血细胞可以免于该化合物的影响，这就再次证明了抑制剂ON的特殊抗癌潜力；最后研究者说道，本文研究发现抑制剂ON可以诱导多发性骨髓瘤细胞死亡，并且可以负向调节关键的致癌通路，该研究首次在多发性骨髓瘤研究中报道了ON对CDK4/ARK5的潜在抑制作用，为后期利用CDK4/ARK5抑制剂进行更为深入的临床研究来指导患者治疗提供了新的线索。