家族性低尿钙性高钙血症病例分享及文献复习
2019-7-29 来源：不详 浏览次数：次家族性低尿钙性高钙血症（FHH）是一类罕见的常染色体显性遗传病，以终身非进展性轻到中度高血钙、正常或轻度升高的血甲状旁腺激素（PTH）和低尿钙排泄为特征，为钙敏感受体基因（CaSR）基因发生失活性突变所致。近期我科收治1例，现分享如下。
1.病例分享
患者男，32岁，有糖尿病史12年，长期应用“诺和灵30R针”早晚餐前皮下注射降血糖。2年内前后3次于我院住院，.3.13因血糖波动于内分泌科住院时发现血钙升高，.10.10曾因腹痛于外科住院，本次于.1.3因高钙血症入住。有运动发育迟缓及智力减低史，行MMSE评分为8分。1年来逐渐出现胸闷、乏力，走楼梯受限，需扶行，平素有全身多处疼痛，部位不定，不剧，可忍，胃纳、睡眠可。否认骨折史。有1兄，父母亲为堂兄妹，系近亲结婚，母孕史否认异常。母亲、哥哥有“高钙血症”病史。查体：BP/86mmHgT36.6℃R18次/分P90次/分身高cm体重46.9kgBMI17.87kg/m2神清，对答部分切题，牙齿部分脱落，无特殊面容，甲状腺未及肿大，心肺腹查体无殊，脊柱侧弯，下肢无浮肿，肌张力减低，四肢肌力正常，四肢无畸形。
患者多次查血常规、甲状腺功能、肿瘤标记物、生殖激素、生长激素、碱性磷酸酶、淀粉酶、皮质醇（8AM）、ACTH（8AM）均无殊。ICA+GAD阴性。馒头餐糖耐量试验+胰岛素释放试验血糖9.34-10.12-12.7-16.3-15.07mmol/L；C肽0.6-1.0-1.3-1.7-1.5ng/ml。2年来血钙在3.26-3.77mmol/L，PTH在.8-.2pg/ml。24小时尿钙2.18mmol/24h；24hUCCR=0.,0.01。
患者行左手X线、左尺桡骨X线、左肱骨X线、骨盆片、膝关节正侧位片、心彩超均未见明显异常，胸部正侧位片提示脊柱侧弯，头颅X线提示颅骨中线钙化。肾上腺CT示肾上腺未见明显异常，垂体增强MRI未见明显异常。骨密度提示腰椎、髋关节骨质疏松。腹部B超提示胰管多发结石，胸部CT附见胰腺走形多发高密度钙化影。胰腺增强CT提示胰腺萎缩，胰管内多发结石；MRCP提示胰管扩张伴结石形成。肌电图无殊。颅脑CT提示广泛脑膜钙化（小脑幕及大脑镰钙化，两侧颅板下散在条状钙化，两侧视神经钙化）。甲状旁腺B超未见明显异常；甲状腺增强CT提示右甲状腺后下方可疑小结节，附见椎管脊膜囊钙化斑。医院行甲状旁腺SPECT（99-mTcMIBI）检查甲状旁腺显像未见明显异常放射性聚集。
患者哥哥3年前体检发现血钙升高，1月余前行“左侧甲状旁腺切除术”，术前血钙2.84mmol/L，PTH88.3ug/ml，术后复查血钙在2.65-2.84mmol/L，PTH在46.8-ug/ml。患者母亲10月前查血钙2.8mmol/L，PTH.2pg/ml。1月前行“左侧甲状旁腺切除术”，术后复查血钙在2.53-2.8mmol/L之间，PTH在60.3-ug/ml之间。家系调查显示患者母亲、父亲、哥哥、舅舅、姨妈均存在血钙升高，轻度高PTH血症，患者侄女血钙在正常高值，侄子血钙正常。
基因检测结果提示患者CaSR基因存在c.TC纯合突变，突变来自父母双方，父母均为该基因杂合突变。Sanger测序提示患者哥哥、姨妈为该位点纯合变异，患者舅舅、侄女为该位点杂合变异，患者侄子无变异。
患者先后予扩容、促尿钙排泄、利尿、降钙素等治疗血钙下降仍不满意，于外科住院时曾予唑来膦酸针治疗，由于家庭经济原因，患者未行血液透析治疗，西那卡塞因购买途径和经济原因亦未能应用。患者哥哥及母亲均曾行甲状旁腺部分切除术，术后血钙仍升高。等待基因报告过程中患者强烈要求出院，出院后予鲑鱼降钙素鼻喷剂iubid喷鼻治疗，速尿片20mgqd口服降钙治疗。1月后复查血钙、PTH仍明显升高，患者及家属拒绝手术治疗，故予停用药物，嘱每日饮水ml以上，适当补充盐分。停药3月余后复查血钙3.18mmol/L，PTH为.4ng/ml。
2.文献复习
家族性低尿钙性高钙血症（FHH）是一类罕见的常染色体显性遗传病，以终身非进展性轻到中度高血钙、正常或轻度升高的血甲状旁腺激素（PTH）和低尿钙排泄为特征，为钙敏感受体基因（CaSR）基因发生失活性突变所致。CaSR的信号转导通路包括G蛋白α11（Gα11）亚单位和适配器相关蛋白复合物2σ（AP2σ）亚单位。CaSR在甲状旁腺主细胞、肾小管细胞和甲状腺滤泡旁C细胞中均有丰富表达，可识别细胞外Ca离子的微小变化。通常，升高的血清钙水平激活CaSR，通过Gq和G11亚基激活磷脂酶C，抑制甲状旁腺中PTH的分泌，并抑制肾小管中Ca离子和Mg离子的重吸收，从而维持血钙稳态。CaSR的失活突变使得钙的调定点升高，结果是PTH分泌不当和肾小管重吸收Ca离子增加。
FHH患者大多数终身无症状，多体检发现，少数表现为轻度肌肉乏力和易疲劳等非特异性症状，极少数患者伴有软骨钙质沉着症、胰腺炎和类似原发性甲旁亢的临床表现。碱性磷酸酶一般正常，常无肾脏及骨骼受累，低尿钙排泄为其特征，24h尿钙/尿肌酐清除率（24hUCCR）0.01（阳性率65%左右）。FHH患者甲状旁腺组织轻度增生，定位检查常阴性，甲状旁腺切除手术不能改变钙调定点，故不能降低血钙。
目前FHH分为3型，FHH1由CaSR基因失活突变引起，定位于3q13.3-21；FHH2的致病基因为GNA11基因，定位于19p，编码G11亚基；FHH3的致病基因为AP2S1基因，定位于19q13.3，编码AP2的σ1亚基。FHH2和FHH3均为CaSR信号转导通路异常。FHH3患者的血钙、PTH水平更高，临床症状更明显，可出现肌肉骨骼痛、烦渴等，可伴有精神运动发育异常和认知功能障碍。新生儿重症甲旁亢（NSHPT）由CaSR纯合或复杂杂合失活突变引起，表现为出生后6个月内起病的威胁生命的重度高钙血症，伴PTH显著升高及低尿钙症，临床表现为肌张力减退、骨矿化不良、骨畸形、多发骨折以及呼吸窘迫等，病情严重，危及生命。NSHPT是FHH1的极重型，需紧急处理高钙血症，并及时行甲状旁腺全部切除术。
大多数FHH患者无症状，因此不需要治疗，甲状旁腺手术不能改变基因突变引起的高钙血症，无法使患者获益，故应避免行甲状旁腺手术。对于有症状、体征的中度高钙血症患者，需立即进行治疗。FHH的治疗包括生理盐水、呋塞米扩容、促尿钙排泄；双膦酸盐如帕米膦酸钠、唑来膦酸；降钙素的使用，常用剂量为鲑鱼降钙素2-8u/kg，可有脱逸现象；高钙危象或治疗无效的重症急性高血钙可进行血液透析；拟钙剂西那卡塞可调节CaSR构型，增强失活突变的信号转导，被认为是FHH治疗的潜在靶向药物；经治疗后血钙水平不下降或出现复发性胰腺炎患者，FHH进展为症状性原发性甲旁亢时仍可考虑甲状旁腺手术。
供稿：医院内分泌科王菲菲
编辑：医院通讯员陈晓佩
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