常染色体显性遗传的低钙血症一例并文献复习

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常染色体显性遗传的低钙血症一例并文献复习

摘自《中华内分泌代谢杂志》

第34卷第4期第-页

编者按

甲状旁腺功能减退症是引起儿童低钙性惊厥的常见病因。据估计，美国甲状旁腺功能减退症的患病率为37/人年，丹麦为0.8/人年。但是世界上很多国家缺乏甲状旁腺功能减退症的患病率和发病率数据。甲状旁腺功能减退会增加肾功能不全、肾结石、后囊下白内障和颅内钙化的风险，但不会增加总死亡率、心血管疾病、骨折或恶性肿瘤的发生。最常见的病因是术后甲状旁腺功能减退，其次是自身免疫性疾病，遗传性疾病少见。更为罕见的病因包括甲状旁腺浸润、外部放射治疗和甲状腺疾病的放射性碘治疗。但是对婴幼儿起病的甲状旁腺功能减退症，遗传性病因尤其需要鉴别。常染色体显性遗传的低钙血症（ADH）是遗传性甲状旁腺功能减退症的病因之一。该病例介绍了一例ADH患儿的临床和基因特点，结合文献复习，期望能提高临床对ADH的认识。

常染色体显性遗传的低钙血症1型（ADH1）和ADH2分别是由钙敏感受体（Calcium-sensingreceptor，CaSR）和G蛋白亚单位a-11（GNA11）基因的激活突变所致。ADH1患病率大约为1/，在国内尚无相关病例报道。既往对儿童中诊断的甲状旁腺功能减退症引起的低钙血症，往往进行常规治疗，而未明确病因。随着基因检测手段的普及，越来越多的患者能够明确病因（甲状旁腺功能减退症的遗传性病因见表1）。因ADH1有高发的肾脏和基底神经节异位钙化的风险，而常见药维生素D衍生物的不适当使用会增加肾钙化风险。因此，对这类患者的正确识别和合理治疗尤其重要。

ADH的临床诊断主要是根据有低钙血症伴甲状旁腺激素（PTH）降低的甲状旁腺功能减退症，尿钙的增高。但临床上的低钙血症伴甲状旁腺功能减退症可作为复杂的遗传性综合征性疾病（如DiGeorge综合征）或自身免疫性疾病的一部分出现，也可以非综合征性孤立性内分泌失调的形式存在（孤立性或特发性甲状旁腺功能减退症），因此仅依靠临床对ADH无法诊断。有学者提出一些阈值作为ADH的诊断线索，PTH在1.0~3.5pg/dl之间，尿钙/尿肌酐比值超过0.3和血镁水平低于0.7mmol/L时都需要考虑为ADH。确诊的唯一途径是基因诊断，本例患者通过基因检测最终确定为CaSR激活突变所致。

年，发现CaSR基因失活突变导致家族性低尿钙性高钙血症（FHH）和新生儿严重的甲状旁腺功能亢进（NSHPT）。随后，了解到这个基因的激活突变导致高尿钙性低钙血症，被称为常染色显性遗传的低钙血症1型。CaSR是G蛋白耦联受体超家族C家族的1名成员。CaSR在很多组织表达，但是有关调节钙平衡的组织主要是甲状旁腺、肾脏和骨骼。CaSR可对钙离子浓度的微小变化（1%~2%）迅速作出反应，血钙离子水平与PTH分泌量间关系常用反“S”形曲线来描述，其激活突变导致该曲线左移，在较低的细胞外液钙离子浓度下即兴奋三磷酸肌醇（IP3），抑制PTH分泌，同时抑制肾小管对钙的主动和被动重吸收导致尿钙排泄增加，表现为高尿钙性低血钙；此外，ADH1相关的突变也可能通过主动构建稳定新的CaSRs使其免受蛋白酶体的降解，从而增加CaSR的生物合成。除了低钙血症，CaSR的基因突变还影响肾小管对镁离子的重吸收。本患儿发现了1个杂合错义突变，c.GA(CysTyr)，密码子位已经发现4种不同突变，分别为CW、CS、CF和CY，均为激活突变，并于婴幼儿期发病。

低血钙的标准治疗方案是补充钙和维生素D类似物，对于提高ADH患者的血钙水平也是有效的。血钙水平的增加会被肾脏细胞识别为高血钙而增加尿钙的排出，进而增加肾钙化、肾衰竭的危险。另外，有研究表明用1,25-OH-维生素D3治疗后，甲状旁腺和肾小管CaSR基因的表达可能会上调，而进一步增加尿钙的排出。因此治疗ADH患者，仅仅需要将血钙提高到满足缓解症状的水平；对于无症状的患者绝大多数研究者认为不需要治疗。治疗中维生素D的剂量尽可能低，不管血钙水平如何，均需要严格监测尿钙、尿肌酐水平。低镁血症需要纠正，否则将进一步影响PTH的释放。噻嗪类药物可以减少尿钙的排出，提高血钙水平，也是一个可供选择的治疗方法，但应警惕其可导致电解质的异常，包括低钠血症和低钾血症。目前新的研究进展是：重组PTH1-34被证实对一些患者有效果，特别是口服钙剂治疗效果不好的患者。但应用于临床治疗还面临诸多问题，因可能诱发骨肉瘤，未被批准用于儿童和24岁以下成人。CaSR的拮抗剂（calcilytics）是一类小的变构修饰分子，被证实通过拮抗激活的CaSR而起到治疗效果。但对于PTH和Calciltics在儿童的应用，还需对其安全性和有效性方面进行长期研究。

综上，CaSR基因的新生突变是甲状旁腺功能减退症的病因，在临床中需要鉴别。在患者表现有低血钙，PTH释放被抑制及相对高的尿钙水平时，需要行基因检测明确诊断。由于存在高发的肾钙化风险，仅仅需要将血钙提高到缓解症状的水平，并密切监测尿钙水平。

※年5月上月刊

编辑小组成员：曹冰燕、许雯、李英莎、张琦、郑涓、邹芳（按姓氏拼音排名）

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