肾科讲堂15多发性骨髓瘤肾损害

多发性骨髓瘤肾损害

多发性骨髓瘤（multiplemyeloma,MM）是一种恶性浆细胞异常增生性疾病，主要浸润骨髓和软组织，引起骨骼破坏，能产生单株（M）球蛋白，引起贫血、肾功能损害和免疫功能异常。按单株（M）球蛋白所含轻重链的不同分型，主要分为IgG型（50%~60%）、IgA型（25%）、轻链型（20%）、IgD型（1.5%）、IgE型（罕见）、IgM型（罕见）。骨髓瘤肾病（myelomanephropathy）是MM最常见和严重的并发症，由于轻链蛋白管型阻塞远端肾小管引起的肾损害，故又称为管型肾病（castnephropathy,CN）。由于大量轻链从肾脏排泄，加之高血钙、高尿酸、高粘滞综合症等因素，就诊时50%以上患者已存在肾功能不全。不同型MM肾脏损害特点有所不同。该病好发年龄40岁以上，男多于女，平均发病年龄约60岁，随着年龄增长而增加。

MM主要由于骨髓瘤细胞增生破坏骨骼、浸润髓外组织及产生大量异常M蛋白所引起的一系列后果。临床表现多种多样。

1.肾外改变

（1）浸润性表现：

①造血系统：常见中重度贫血，多属正常细胞、正常色素型，血小板减少，白细胞一般正常；

②骨痛：早期即可出现，以腰骶部痛，胸痛多见，好发于颅骨、肋骨、腰椎骨、骨盆、股骨，腰骶部，骨质破坏处易发生病理性骨折；

③髓外浸润：以肝、脾、淋巴结肿大、肾脏损害常见；

④神经系统病变：肿瘤或椎体滑脱而脊髓压迫引起截瘫，如侵入脑膜及脑，可引起精神症状、颅内压增高、局限性神经体征，周围性神经病变主要表现为进行性对称性四肢远端感觉运动障碍。

（2）异常M蛋白相关表现：

①感染：正常免疫球蛋白形成减少，发生感染机率较正常人高15倍；

②出血倾向：M蛋白使血小板功能障碍或抑制VIII因子活性，或原发性淀粉样变性（AL）时Ⅹ因子缺乏，常见皮肤紫癜，脏器和颅内出血见于晚期病人；

③高粘滞综合征：发生率4％～9％，IgA、IgG3型MM多见。表现为头晕、乏力、恶心、视物模糊、手足麻木、心绞痛、皮肤紫癜等，严重者呼吸困难、充血性心衰、偏瘫、昏迷，也可见视网膜病变。少数患者M蛋白有冷球蛋白成分，可出现雷诺现象。

④淀粉样变：10％MM发生肾脏淀粉样变（AL），IgD型伴发AL最多，其次为轻链型、IgA、IgG型，可发生巨舌、腮腺及肝脾肿大、肾病综合征、充血性心衰。

2.MM肾脏损害

MM肾脏损害常见，有时为该病的首发表现，但常误诊和漏诊。

（1）蛋白尿：是骨髓瘤患者中最常见的一种肾脏表现，60%-90%不等，很少伴有血尿、浮肿、高血压，偶见管型尿，部分病人仅表现为蛋白尿，数年后才出现骨髓瘤的其他症状或肾功能不全，临床常误诊为慢性肾小球肾炎。

（2）肾病综合征（NS）：MM中NS并不常见，但轻链型和IgD型MM肾脏损害临床常表现为NS，提示可能存在肾脏淀粉样变（AL）或轻链沉淀病（轻链DD）。

（3）慢性肾小管功能受损：MM肾损害以肾小管损害最早和最常见。常见远端或/和近端肾小管性酸中毒，表现为口渴、多饮、夜尿增多、尿液浓缩和尿液酸化功能障碍。尿钾、钠、氯排泄增多或范可尼综合征。

（4）慢性肾功能衰竭（CRF）：发生率40％～70％，半数以上患者就诊时已存在肾功能不全。骨髓瘤细胞直接浸润肾实质、轻链蛋白导致的肾小管及肾小球损害、肾淀样变性、高尿酸血症、高钙血症及高粘滞血症等长期对肾组织的损害，导致肾小管及肾小球功能衰竭。MM并发CRF特点为：①贫血出现早，与肾功能受损程度不成正比；②肾损害以肾小管间质为主，临床多无高血压，有时甚至血压偏低；③双肾体积多无缩小。

（5）急性肾功能衰竭（ARF）：MM病程中约有半数病人突然发生ARF，死亡率高，发生在肾功能正常或CRF的基础上。主要的诱发因素为：各种原因引起的脱水及血容量不足，如呕吐、腹泻或利尿等；原有高尿酸血症，化疗后血尿酸急剧增高，导致急性尿酸肾病；严重感染；使用肾毒性药物。

（6）代谢紊乱：高钙血症和高尿酸血症。

（7）尿路感染：约1/3病例反复发生膀胱炎、肾盂肾炎，后者易引起革兰氏阴性菌败血症使肾功能恶化。

3.实验室检查

（1）血液学检查：贫血程度轻重不一，晚期常较重。白细胞计数可以正常、增多或减少。血小板计数大多减低。血片中红细胞呈鍲钱状，出现于血浆球蛋白很高的患者，约20％患者可出现少数骨髓瘤细胞。血红细胞沉降率高。

（2）异常球蛋白：高球蛋白血症和血清M蛋白、本周氏(凝溶)蛋白，血、尿免疫固定电泳可提高诊断的准确性和敏感性。

（3）骨髓检查：具有特异诊断的意义。骨髓有核细胞多呈增生活跃或明显活跃。当浆细胞在10％以上，伴有形态异常，应考虑骨髓瘤的可能。

（4）放射学检查：确诊时多数患者X线平片可发现广泛骨质疏松和/或溶骨损害，病理性骨折。

4.肾脏病理

（1）管型肾病：MM肾损害主要以小管间质病变为主。光镜下骨髓瘤管型伴周围多核合胞体巨细胞反应为MM肾病特征性改变，其多见于远曲小管和集合管。管型色泽鲜亮，中有裂隙。肾小管变性、坏死或萎缩；小管间质内时有钙盐、尿酸盐沉积；间质炎性细胞浸润、纤维化。部分有淀粉样物质沉积，较少见浆细胞浸润。免疫荧光无特异性，管型的主要成分为λ型或κ型轻链蛋白、白蛋白、T-H蛋白、纤维蛋白原，亦可见IgG、部分IgA、IgM、补体沉积，与骨髓瘤类型无关，有时可见到淀粉样蛋白纤维。电镜下骨髓瘤管型一般由许多呈丝状扁长形或菱形结晶组成，而其他疾病管型呈颗粒、尖针状，电子致密度高。管型外周偶有炎性细胞反应。小管上皮细胞扁平伴有不同程度萎缩。近端小管管腔扩张，上皮细胞内可见圆形透明包涵体，其内含轻链蛋白，小管基底膜增厚，可有断裂。此外，肾小管及间质常有钙质、尿酸盐及(或)淀粉样物质沉积，间质纤维化。

（2）肾小球病变

①AL型淀粉样变：发生在轻链型MM或IgD型MM中，多为轻链λ型。大量淀粉样物质沉积于肾脏各部分，以肾小球病变为主。初期系膜区无细胞性增宽，晚期毛细血管基底膜增厚，大量嗜伊红均质状无结构的淀粉样物质沉积。肾小管基底膜、肾间质、肾小血管均可受累。晚期毛细血管腔闭塞，肾小球荒废。刚果红染色阳性，偏光显微镜下淀粉样物质呈苹果绿色双折光现象。免疫荧光与特异性抗AL抗血清呈阳性反应，抗AA抗血清(－)。电镜下淀粉样物质呈细纤维状结构(直径8-10mm)，无分支、僵硬、紊乱排列。应注意与纤维性肾小球肾炎和免疫触须样肾小球肾炎相鉴别。

②轻链沉积病(轻链DD)：约1/2患者合并MM，光镜下不同程度系膜基质增宽、硬化以及系膜结节。系膜结节性改变系轻链DD重要特征，与糖尿病Kimmelstiel-Wilson系膜结节很相似。肾小球、肾小管基底膜增厚，呈条带状变化。确诊依靠免疫荧光显示κ或λ轻链在肾小球系膜结节和沿肾小管基底膜沉积，以κ型多见。MM合并轻链DD时骨髓瘤管型少见。

③增生性肾小球肾炎：少见。主要组织学损害为系膜成份坏死和渗出的增生性肾炎，尚可有新月体肾炎等。免疫荧光肾小球常有显著的C3沉积。

1．肾脏病若遇以下情况应考虑MM，进一步行骨髓穿刺加活检及血、尿免疫电泳检查：

（1）年龄40岁以上不明原因肾功能不全；

（2）贫血和肾功能损害程度不成正比；

（3）肾病综合征无血尿、高血压，早期伴贫血和肾衰；

（4）早期肾功能不全伴高血钙；

（5）血沉明显增快，高球蛋白血症且易感染（如泌尿道、呼吸道等）；

（6）血清蛋白电泳r-球蛋白增高，或出现异常M蛋白。

2．肾穿指征：因绝大多数MM以经典骨髓瘤管型肾病为主，不需要对每一位骨髓瘤肾损害患者施行肾穿刺，但在以下二种情况时可考虑：

（1）急性肾衰竭临床上难以确定其病因及可能的病理改变和程度；

（2）肾小球损害为主伴蛋白尿1g/24h。

1.骨髓瘤的治疗

骨髓瘤治疗的关键是降低血液中异常球蛋白的浓度。对MM的治疗主要依据血液（肿瘤）专科的意见，下述方案可供参考。

（1）常规化疗

①MP方案：马法兰6-8mg/(m2·d)及强的松40-60mg/d，4-7天，间隔4-6周给药。有效率可达40%-60%，对大多数不准备行大剂量化疗(HDT)的患者为初治的首选方案。马法兰水解后通过肾脏排泄，肾功能损害的患者足量使用可能发生骨髓抑制。GFR低于30ml/min的患者不应使用马法兰。

②以烷化剂为基本药物的联合化疗方案

这些方案一般都有环磷酰胺和马法兰再联合以下两种或两种以上药物:长春新碱，强的松，阿霉素(A)和BCNU(B)。多数联合方案比单用烷化剂有效率提高，但无明显生存优势，在不准备大剂量化疗患者可以考虑作为MP方案的替换。拟行大剂量化疗者，采集干细胞前不应用含烷化剂方案。

③VAD及相关方案

VAD方案为长春新碱（0.4mg/d）、阿霉素(10mg/d)连续输用4天，同时联合大剂量地塞米松(40mg/d)。4周重复治疗。它对刚确诊的患者疗效高达60%-80%，完全缓解率可达10%-25%。VAD能迅速降低瘤负荷，不损伤造血干细胞，长春新碱、阿霉素和地塞米松有肾功能减损时无需调整剂量，可安全地在重度肾衰患者中使用，也不增加这些患者的的毒性反应。

④大剂量地塞米松(HDD)：

地塞米松本身承担着VAD方案的大部分疗效。单用HDD作为初治治疗的优点包括简便易行，无骨髓毒性，适用于肾功能不全的患者且起效迅速。使用最多的方案为地塞米松40mg/d，每两周用药四天直至显效，然后减量为每四周用药四天。对细胞毒性化疗禁忌及肾功能不全患者适宜以HDD为初治治疗。

（2）大剂量化疗联合干细胞移植

①HDT联合自体外周血干细胞移植(ASCT)

HDT包括大剂量马法兰合用/不合用其他细胞毒药物或全身照射(TBI)，同时需要外周血干细胞支持。年龄60岁的初诊患者，HDT-ASCT应被视为基本治疗措施之一，并据此选择初始诱导治疗方案。60-70岁的患者，体能状况良好，也可以考虑为该方案的适用人群，但必须就具体病人权衡此方案的益处和风险。70岁的患者不推荐该方案，MP是该年龄组的标准方案。

②异基因移植(allo-SCT)

与ASCT比较，allo-SCT的主要优势在于移植物中无肿瘤细胞和移植后的移植物抗骨髓瘤效应(GVM)，可使一部分长期存活者获得分子学缓解。是唯一有希望治愈MM的方法。在接受异基因移植后，完全缓解时间5年的患者只有10%-20%。小于50岁的患者可以考虑行allo-SCT。

（3）干扰素

IFN作为常规化疗后或HDT后平台期的维持治疗有其治疗作用，但不建议用于诱导治疗。5%-10%的MM者从IFN治疗中获得显著的生存期延长。

（4）靶位治疗

通过药物治疗改变骨髓中肿瘤细胞赖以生存的微环境，阻止或影响骨髓瘤细胞归巢并定位于骨髓的过程，使骨髓瘤细胞无法在骨髓微环境中生存而达到治疗目的。

①反应停

反应停用于难治或复发骨髓瘤，除临床试验外，不用于初诊患者。约30%-45%复发或难治的MM患者单用反应停治疗可以获得部分缓解，单药无效者，可联合应用反应停和地塞米松，总有效率为22%-55%。起始剂量为mg/d，每两周增加mg直至最大剂量mg/d。-mg或稍小的剂量，对多数患者有效，大多数病人不能耐受大于mg的剂量。

②其他：蛋白酶体抑制剂是治疗MM最有前途的新药，可以直接抑制MM细胞，也可抑制骨髓微环境中通过旁分泌促进MM细胞生长的机制。三氧化二砷输注联合维生素C，对于复发耐药的MM患者，总有效率25%-40%。本方案毒性作用小，绝大多数患者可耐受。

（5）二膦酸盐

有利于减缓骨痛，减少骨骼相关病变如溶骨损害以及止痛药的使用，生活质量改善。新近研究还发现该类药物可介导破骨细胞和肿瘤细胞调亡，有潜在抗MM作用。包括氯屈膦酸钠（clodronate，骨膦）、帕米膦酸钠（pamidronate，阿可达）。

（6）促红细胞生成素（EPO）

EPO能提高无肾功能损害患者的血红蛋白（Hb）水平和减少输血需求，并对化疗相关的贫血有效。MM患者Hb10g/L时可应用EPO治疗，起始剂量不低于0U/周。

2.肾脏损害的治疗

超过半数的肾损害患者经治疗后肾功能可完全或部分恢复，且恢复多发生在3个月以内，3个月内肾功能恢复正常者其远期预后往往不受影响。因此对肾功能损害者早期合理治疗十分重要。

（1）去除加重肾功能损害的因素：

纠正脱水，尽早发现和控制高血钙，避免使用造影剂、利尿剂、NSAIDs和肾毒性药物，积极控制感染。

（2）水化疗法：

除心衰和少尿或大量蛋白尿患者外，分次摄入足够液量，保证尿量2～3L/天，以减少肾小管和集合管内管型形成。

（3）碱化尿液：

减少尿酸和轻链在肾内沉积，预防肾衰。可口服和静脉注射碳酸氢钠，维持尿pH7。

（4）防治高血钙：

轻度高钙血症：①进食钙含量低而富含草酸盐和磷酸盐的食物，减少肠道吸收钙，保证钠摄入量和水摄入；②利尿剂：口服呋塞米；③磷酸盐：每日口服磷酸钠1～2g，或口服磷酸盐合剂（配置法：磷酸氢二钠3.66g，磷酸二氢钠1g，加水到60ml），肾功能不全患者口服量应低于每日60ml，长期服用可致异位钙化；④激素：泼尼松每日30mg～60mg；⑤二膦酸盐：方法见上；⑥降钙素：5～10u/kg，经皮下或肌肉1-2次注射，也可鼻喷雾剂u-u，分次给予，主要不良反应时恶心、面部潮红。

高钙危象：①补液：危象者常有脱水，一般每日补液0ml~ml左右，但需根据心功能和尿量调整，首先补生理盐水，不但纠正脱水，且使肾脏排钠、钙增加；②利尿剂：容量补足后，静脉推注呋塞米40mg-80mg，必要时2-6小时后重复；③肾上腺皮质激素：可静脉使用甲基强的松龙40mg-80mg；④降钙素：5～10u/kg，缓慢静滴6小时以上；⑤严重高血钙可应用低钙透析。

（5）降低高尿酸血症：

选用抑制尿酸合成药别嘌呤醇0.1g0.2g，一日3次口服，肾功能减退时需减量，与化疗同时合用时应注意监测血白细胞分类。

（6）抑制THP分泌：

秋水仙碱阻止THP与尿本周蛋白结合，可能是通过减少THP分泌及使THP去糖基。秋水仙碱1-2mg/d，可减少尿中轻链的排泄。

（7）肾脏替代治疗

①透析疗法：适用于严重肾功能衰竭患者，并可治疗高钙危象。早期透析可减少尿毒症并发症和避免大剂量皮质激素引起的高代谢状态。腹膜透析对清除游离轻链可能较血液透析为好，但腹膜透析易并发威染。

②血浆置换(PE)：理论上对于快速祛除循环中的异常球蛋白及其轻链，减轻MM管型肾脏损害，改善和恢复肾功能有益。相关临床试验不多，例数较少，结果不一。

③肾移植：目前缺乏有充分依据的循证医学证据。