胰腺神经内分泌肿瘤的诊治难点及对策

来源：普外空间

摘要

胰腺神经内分泌肿瘤（pancreaticneuroendocrinetumor，p-NETs）的发病率逐年提高。作为一种恶性肿瘤，它对人类健康的威胁越来越大。但和胰腺癌这类高度恶性的胰腺肿瘤相比，p-NETs生长速度较慢，早期诊断、早期治疗可达到较好的临床效果。然而目前对p-NETs的认识还有待提高。无论是临床诊断标记物，还是影像学检查方法，都缺乏精准诊断的检查靶点。在临床分期及疾病分级方面，同样存在很大争议。而作为最有效的治疗手段-手术治疗，在手术时机、手术方式、手术范围及术后药物治疗等方面均有待研究。本文针对上诉问题，结合我们的实践经验及研究结果进行简要论述。

　　胰腺神经内分泌肿瘤（pancreaticneuroendocrinetumor，p-NETs）是一种起源于胰腺导管多能干细胞的异质性肿瘤，占所有胰腺肿瘤的1%~2%[1,2]。随着高分辨率影像技术的应用普及及人们对p-NETs认识的深入，p-NETS的检出率逐年升高。美国国家癌症研究中心SEER（Surveillance,Epide-miologyandEndResult）系统的资料显示，p-NETs在过去40年间，发病率上升了5倍[3]。病患人数的增多使更多的胰腺外科医师能接触到这类患者。

　　因此p-NETs的早期诊断和规范化治疗成为所有胰腺外科医师必须掌握的内容。目前已经明确，所有的p-NETs均是恶性肿瘤，都会表现出浸润性生长及远处转移的生物学特性。但与胰腺癌不同，p-NETs生长速度较慢，对转移脏器的破坏较弱，即使出现了远处转移，患者依然有治疗价值。经过合理的治疗后，p-NETs患者可获得一个较好的远期生存。近年来，对p-NETs的临床治疗进展较快，但仍面临较多的难题及挑战，本文将对p-NETs临床诊治中面临的问题进行简要分析。

1、诊断

p-NETs根据其合成及分泌相关激素的多少，可表现出不同的临床症状。约60%~80%的p-NETs合成激素较少，不表现出激素相关症状，称为无功能性神经内分泌肿瘤。其余p-NETs合成激素较多，可表现出激素相关症状，称为功能性神经内分泌肿瘤。对功能性神经内分泌肿瘤，熟悉相关激素表现出的临床症状，结合影像学及血清CgA等检查，多数可明确诊断。

　　如最常见的功能性神经内分泌肿瘤胰岛素瘤，绝大多数患者以低血糖为首发症状，表现为典型的whip-le三联征：①自发性周期性发作低血糖症状、昏迷及其精神神经症状，每天空腹或劳动后发作者；②发作时血糖2.78mmol/L；③口服或静脉注射葡萄糖后，症状可立即消失。部分患者由于神经症状表现突出，首次就诊多在神经内科或精神科。笔者曾会诊过一例在神经内科就诊达半年的胰岛素瘤患者，这一现象值得注意。胃泌素瘤患者多表现为暴发性消化性溃疡即Zollinger-Ellison综合征。

　　患者出现消化性溃疡，可在十二指肠甚至空肠上段出现溃疡，伴有胃酸分泌过剩，胃黏膜增生等。胰高血糖素瘤较为罕见，约占所有功能性胰腺内分泌肿瘤的10%。胰高血糖素瘤生长缓慢，多数患者就诊时肿瘤体积较大，甚至出现远处转移。该类肿瘤临床上常表现为"4-D综合征"，即糖尿病（diabetesmellitustype）、皮肤炎症（dermatitis）、深静脉血栓（deepvenousthrombosis）及抑郁（depression），其中皮肤坏死迁移性红斑为其特征性表现。

　　血管活性肠肽瘤好发于50岁左右女性，可发生于胰腺或胰外组织，但以胰腺为主。肿瘤多位于胰尾部，但胰头的发生率近年也报道较多，易发生转移。患者多出现严重腹泻、酸中毒、高钙血症和脱水症状。无功能性神经内分泌肿瘤则无明显临床症状，多数因肿瘤压迫临近脏器出现症状或体检时偶然发现。

　　神经内分泌肿瘤的诊断除了依据临床症状，血清嗜铬颗粒蛋白A（CgA）的检查也能提供很好的帮助。最近研究结果显示血清CgA的浓度在G3级的肿瘤中要低于G1/G2[4]，同时发现肿瘤体积越大，CgA浓度越高，发生远处转移者浓度同样升高[5,6,7]。因此CgA的检测不但对肿瘤定性诊断很重要，也反应肿瘤的负荷及转移等。

　　对功能性神经内分泌肿瘤来说，由于肿瘤体积常常较小（1~2cm），定位诊断较为困难。B超、CT或MRI对这类肿瘤的敏感性均不令人满意。功能性神经内分泌肿瘤通常血供丰富，因此在影像学增强扫描时，多数可出现动脉期明显强化的影像学特征。但最近研究表明，并非所有p-NETs都表现出强化显影的特征，强化程度和肿瘤的恶性程度相关。恶性程度越高，代谢越旺盛，侵袭性越强，强化越弱，甚至呈密度减低征象[8]。

　　影像学上表现为无强化的p-NETs与胰腺癌的鉴别诊断较为困难。特别是发生孤立性肝转移或局部浸润的胰腺占位，若诊断为胰腺癌，则患者已无手术指针，而对p-NETs而言，却依然有手术治疗的价值，因此如何准确的鉴别胰腺癌与这类p-NETs是目前的难点之一。笔者曾收治过10余例外院诊断为胰腺癌晚期，到我院诊断考虑p-NETs伴肝转移患者，经手术治疗结合药物治疗后，获得长期存活。p-NETs另外一种较好的诊断手段是内镜超声。内镜超声诊断敏感性较高，可达到90%，但对于胰腺外的病灶敏感性较低。结合细针穿刺活检，可提高p-NETs诊断的准确性。但细针穿刺由于获得的组织量较少，会导致部分患者误诊，应引起临床医生的注意。

2、临床分期及分级

准确的临床分期及分级，对确定治疗方案及判断预后至关重要。目前p-NETs存在2个临床分期系统。一是欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）的TNM分期系统，二是美国癌症联合会（AICC）的分期系统。2者在评估区域淋巴结与远处转移方面具有一致性，但在判断肿瘤局部情况方面有所不同。

　　同一疾病，不同分期系统的存在，对p-NETs临床治疗造成了一定的困扰。AJCC分期系统最初只应用于胰腺外分泌肿瘤（胰腺癌），后AJCC将其扩展至p-NETs。胰腺癌与p-NETs生物学行为差别较大，p-NETs可切除率及生存率都要高于胰腺癌。将同一个系统运用于两个不同的疾病是否会过于简单？ENETS分期系统是欧洲神经内分泌肿瘤学会针对p-NETs专门制定的分期系统，与AJCC系统在"T"期定义、临床分期及原始用途方面差异较大。目前2个分期系统均在临床实践中使用，但哪一个系统更能有效地准确地解决临床问题尚无高质量临床证据加以证明。

　　本研究团队医院例p-NETs患者的临床数据，所有患者均为年至年间在我院行外科手术治疗且术后病理诊断证实的p-NETs。结果显示AJCC和ENETS的TNM分期系统都能较好地将所有p-NETs患者进行临床分期，但ENETS系统似乎能更好地区分各组之间的生存差异。不过AJCC系统对分析p-NETs的生存分析同样也具有独立的预测价值[9]。

　　Rindi等[10]纳入例患者，对比分析ENETS与AJCCTNM分期系统，结果提示EN-ETS分期系统对预后的判断要优于AJCCTNM分期系统。上述研究结果提示，ENETS分期系统似乎要优于AJCCTNM分期系统。但这些研究均是回顾性研究，证据质量不高，要得出肯定的结论，还需多中心的随机对照研究加以证实。

　　p-NETs的病理分级主要根据年WHO分级标准。该标准依据肿瘤增殖指数（Ki-67）及核分裂相将分p-NETs为G1、G2和G3三级，核分裂象2个/10HPF，Ki-67指数2%，肿瘤为G1级；核分裂象2-20个/10HPF，Ki-67指数3%~20%，肿瘤为G2级；核分裂象20个/10HPF，Ki-67指数20%，肿瘤为G3级。

　　WHO肿瘤分级与NET预后密切相关。G1和G2级NET分化较好，而G3通常为高增殖低分化，预后较差。该分级标准中，G1级和G2级的分界值是Ki%，近几年对这一阈值的定义存在争议。Khan等[11]的研究结果发现，以这一阈值进行预后分析时，G1级和G2级pNENs患者的总体生存无差异，建议将阈值调高至5%。但这一结果尚未取得广泛共识，还需进一步研究。

　　既往的临床运用中，通常将G3级p-NETs称为神经内分泌癌。最近研究发现，部分G3患者，虽然增殖活性高（Ki-67指数20%），但其分化较好，与分化差的胰腺神经内分泌癌无论是预后，还是基因表达均有明显差别[12,13]。目前国内多数学者认为，对分化好、分级达到G3，但Ki67指数不超过60%的p-NETs应与胰腺神经内分泌癌区别处理，并将这部分肿瘤命名为"高增殖活性的神经内分泌肿瘤"。年欧洲神经内分泌学会也将G3级的p-NETs划分为NETG3和NECG3两个层次[14]。日本学者Ito等[15]建议修改WHO分级系统。

　　从国内外学者对p-NETs的分级与分期的争议可看出，该疾病的分级与分期远未达到完善。本研究团队在综合AJCC分期及WHO分级系统的优缺点后，提出了一个新的分期系统[16]。该分期系统提出的背景在于，尽管AJCC分期系统侧重表现了肿瘤的诊断时机和疾病的进展情况，但它并没有详细分析肿瘤的组织学特征（有丝分裂数及Ki-67阳性指数等）；有研究表明，淋巴结状态对于p-NETs的远期累积生存率的预后分析意义有限；WHO分类标准定义了p-NETs不同的生物学特征，侧重反应了肿瘤的恶性生长潜能，对p-NETs的预测价值已被证实。

　　2种评估系统各有优缺点，是否可用G分级替代淋巴结状态，将2者有效地结合起来？以本院单中心的p-NETs临床数据为基础，将AJCC年分期系统与WHO年分化标准整合形成一种新的tumor-grading-metastasis（TGM）分期标准，同时对其预后价值进行评估。在该分期系统中，用分级的G标准，替代TNM分期中的N标准。G标准分为Ga和Gb。Ga替代N0，Gb替代N1。Ga由WHO分级系统中的G1，G2组成，Gb则由G3及MANENC组成。本研究没有修改T及M分期标准。研究结果显示，整合后的TGM系统也能较好地将p-NETs患者分布到4个不同的临床分期中，并能有效的区分Ⅰ期和Ⅱ期患者的远期生存率，但仍不能区分Ⅲ期和Ⅳ期患者。新系统对p-NETs患者的预后分析也有预测价值。

3、外科治疗

外科治疗在p-NETs的治疗体系中占据核心地位。手术切除是目前公认对p-NETs最有效的治疗方法。p-NETs患者的预后与胰腺癌不同，因此应采取比胰腺癌更积极的手术治疗方案。对本院收治的39例p-NETs患者随访结果显示根治性切除的患者存活时间明显长于姑息性切除患者及未切除患者。对比姑息性切除及未切除患者的生存时间发现，姑息性切除也能在一定程度上使患者获益。因此对p-NETs患者，尽量实施根治性手术，包括侵犯血管的病例，可实施联合血管切除，或血管内癌栓取出。本组病例中1例实施门静脉癌栓取出，患者存活时间超过3年，疗效显著[17]。

　　外科治疗中存在争议的问题主要是对于2cm的p-NETs是否需手术治疗。既往认为2cm的p-NETs主要表现为良性的生物学行为，发生局部侵犯及转移的可能性较小，若手术则患者需面临胰瘘、出血等手术风险，特别是位于胰头部肿瘤，部分患者需实施胰十二指肠手术，风险较大，因此建议观察。

　　但最近Sharpe等[18]分析美国国家癌症数据库（NCDB）例p-NETs患者的数据发现，非转移性≤2cm的p-NETs，手术组5年存活率82.2%，而观察组为34.3%（P0.）存活率与仅进行观察（HR=2.80）、分化差（HR=3.79）、淋巴结阳性（HR=2.01）和非手术性治疗（HR=2.23）独立相关（P0.01），结论认为≤2cm的p-NETs患者手术切除的总生存率优于观察。因此越来越多的学者建议对这类患者仍按照恶性肿瘤的要求进行手术治疗。但对于偶发的、直径1.0cm、无症状的无功能性p-NETSs，可采用MRI或EUS密切临床观察，而非手术治疗[19]。

　　对于手术方式的选择，分规则切除和不规则切除2类。根据肿瘤的类型、位置、尺寸及与主胰管的位置关系等，选择合适的手术方式。规则切除包括胰十二指肠切除术，保留十二指肠胰头切除，左半胰切除术（胰体尾切除术），中段胰腺切除等，同时清扫区域淋巴结。不规则切除可减少胰腺的损失，减少术后并发症，对分界明显，体积较小的最为适宜。要求切缘距肿瘤≥2cm。但不规则切除存在胰瘘高发、不易获得阴性切缘、不清扫淋巴结等缺点。对MEN1/ZES患者，不规则切除的作用存在争议，因为这些患者若未接受广泛切除（Whiple切除术）则几乎无法得到治愈。

　　对有周围脏器侵犯的p-NETs，同样建议手术切除。获得R0可明显延长患者生存期，甚至有治愈的可能；即使获得R1切除，也将使患者获益，延长生存期。

　　对有远处转移的患者，目前尚未证实手术切除肿瘤原发部位对患者能否获益，但是肝脏转移例外。对肝脏转移灶及胰腺原发肿瘤的切除可使患者获益已得到证实，5年存活率较不切除者可明显提高[20,21]。切除原发肿瘤部位多数是为解决梗阻、黄疸、出血、胰腺炎等并发症，目前只推荐对G1/G2分级患者实施手术。手术应尽可能切除原发灶，并清扫淋巴结，同时切除肝脏的转移灶。对转移灶的切除可分为两步，以防止切肝过多，导致肝衰。而对于不适合行手术切除的肝脏转移灶，可选择外科减瘤、肝动脉栓塞、射频消融、化疗、靶向药物治疗等综合治疗[22,23,24]。部分患者可选择肝移植治疗，但目前对肝移植的手术指针及手术时机还存在争议。

4、药物治疗

对进展期疾病的治疗还应配合药物治疗。目前可用于p-NETs的药物包括生长抑素类似物，对G1期患者效果明显。化疗推荐用于胰腺神经内分泌癌。链脲霉素是FDA唯一批准用于胰腺NET的化疗药物。其他常用化疗药物：替莫唑胺，达卡巴嗪，奥沙利铂等。目前认为链脲霉素+氟尿嘧啶和（或）阿霉素效果较好[25]。但是以链脲霉素为基础的化疗方案，毒性较大，部分患者可用替莫唑胺替代，因其毒性较小[26]。

　　靶向药物包括舒尼替尼及依维莫司等。舒尼替尼是一种小分子、多靶点的蛋白酪氨酸激酶抑制剂，可抑制p-NETSs组织中血管内皮生长因子受体VEGFRl-3、PDGFR、干细胞生长因子等的表达水平，进而抗血管形成。年FDA已批准舒尼替尼治疗晚期且分化好的p-NETs。依维莫司作为mTOR抑制剂，年新英格兰杂志报道了一项关于进展期中低分化的p-NETs患者前瞻、双盲、对照的三期临床研究，结果显示治疗组中位生存期11.0个月，对照组中位生存期仅4.6个月，2者有显著性差异[27]。

　　综上，p-NETs是一种恶性肿瘤，但其预后相较胰腺癌要好，积极探索早期诊断，实施以手术为主的综合治疗，可获得良好的治疗效果。

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