重磅报告科睿唯安年度新药报告

科睿唯安年度新药报告

作者：

A.I.Graul，P.Pina，M.Tracy，L.Sorbera

Clarivate,Barcelona,Spain

摘要：

我们对全球药品市场上新获批和新上市的药物进行了年度综述，重点内容包括目前为止在囊性纤维化治疗中应用最广泛的Trikafta的获批和上市；首款常规（非应急）接种用的埃博拉疫苗的获批；全球首款疟疾疫苗在三个非洲国家的试点推广；一种新型多药耐药细菌感染治疗药物的获批；首款阿尔茨海默病原研药在中国获批上市，结束了全球十余年来相关领域无新药上市的历史。多款新型免疫检查点抑制剂和抗体药物偶联物的恶性肿瘤适应症相继获批，这证实了生物制药行业对恶性肿瘤免疫疗法的投入热情持续上涨。年最引人瞩目的趋势是美国食品药品管理局（ADC）授予了创纪录数量的加速审评，其中多项审评的批准早于预期批准日期多达数月。

关键词：

新药上市；新药获批；产品线拓展产品；新剂型；新适应症；新联合用药；孤儿药；同类首创新药；加速审批。

披露：

本文作者均为科睿唯安公司雇员。

本篇将针对血液系统疾病药物、胃肠道药物、内分泌药物与各位同仁分享，欲获取白皮书全文版，可以点击文末

血液系统疾病药物

去年，首创新药缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶（HIF-PH）抑制剂roxadustat（Airuizhuo；中文名：艾瑞卓）在中国首次上市（图3）。HIF-PH抑制剂是一类新型口服活性促红细胞生成药物，通过稳定HIF复合物和刺激促红细胞生成素的内源性生成而发挥作用。Roxadustat的适应症为透析依赖性（血液透析/腹膜透析）CKD患者的贫血治疗。该药由FibroGen公司开发，并授权阿斯利康公司在中国市场进行销售。

年6月，EC授予BluebirdBio公司的betibeglogenedarolentivec（Zynteglo）有条件上市许可，该基因疗法适用于年满12岁的非β0/β0基因型的输血依赖性β-地中海贫血（TDT）患者；这些患者适合接受造血干细胞移植（HSC），但苦于找不到合适的人白细胞抗原（HLA）配型的HSC供体而无法接受移植术。一次性基因疗法采用编码βA-T87Q-球蛋白基因的自体CD34+细胞，对TDT的潜在遗传学病因进行纠治，使符合治疗标准的患者有可能终生摆脱输血依赖。Betibeglogenedarolentivec由EMA公司的PRIME项目开发；该药也被选为EMA的自适应路径试点项目。EMA于年10月下旬批准了Zynteglo的精炼生产工艺，为公司在年初开始上市该药品做好了准备。

版权所有?科睿唯安。

图3.缺氧诱导因子（HIF）可调节肾脏和肝脏中促红细胞生成素基因（EPO）的表达。HIF-1α的氧依赖降解通过脯氨酰羟基化介导，该过程反过来可抑制肝脏和肾脏中EPO的表达。HIF稳定剂roxadustat通过抑制HIF脯氨酰羟化酶（PH）发挥作用，旨在稳定和上调EPO基因转录，从而刺激内源性红细胞生成并逆转贫血程度

FDA于年11月批准luspatercept（Reblozyl；AcceleronPharma/Celgene）的适应症，即需要定期输注红细胞（RBC）的β-地中海贫血成人患者的贫血治疗。Luspatercept是首个转化生长因子β（TGF-β）抑制性红细胞成熟剂，代表一类新型疗法，其通过调节红细胞成熟后期阶段帮助患者减轻红细胞输注负荷（图4）。该药经过优先审评后，基于一项关键性、随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期BELIEVE研究（NCT）结果获批；该研究评价了luspatercept对于需要定期输注RBC（定义为每24周输注6-20个单位的RBC，并且在5个周期无输血期35天）的β-地中海贫血成人患者的贫血治疗疗效。该试验的主要终点达到了具有临床意义和统计学意义的改善。在lus-patercept组中，21.4%的患者在随机化后第13～24周期间达到了RBC输血负荷较基线降低33%（至少降低2个单位），相比之下，安慰剂组降低了4.5%。该研究还达到了关键次要终点，包括第37～48周期间输血负荷至少降低33%（至少降低2个单位），输血负荷降低的比例在luspatercept组中为19.6%，安慰剂组为3.6%。其他有效性终点包括第13～24周和第37～48周期间输血负荷至少降低50%（至少降低2个单位）。第13～24周时，观察到luspatercept治疗组中有7.6%的患者（安慰剂组中有1.8%的患者）输血负荷降低50%；第37～48周时，这一比例分别为10.3%和0.9%。该药被认定为孤儿药，获批后1周内在美国上市。

版权所有?科睿唯安。

图4.Luspatercept是一种红细胞成熟剂首创新药，适应症为红细胞生成障碍相关的严重血液疾病。该药物可与多个转化生长因子β（TGF-β）超家族配体结合，从而减弱Smad2/3信号传导。这反过来会降低晚期红细胞前体的增殖并促进其分化，从而恢复红细胞的生成。

先天性甲型血友病的主要治疗方法是在必要时给予凝血因子替代治疗联合重组凝血因子VII（IrFVIII）以达到止血或预防出血发作的目的。现有凝血因子浓缩制剂的一个主要缺点是需要频繁（通常为每日1次）给药，因此许多患者最终需要放置中心静脉通路装置。这些器械可能导致严重不良事件，如感染和血栓形成，这是该疗法的一个严重缺陷，尤其是用于儿童患者时。因此，开发长效rFVIII制剂已成为一个重要目标。去年，一种此类生物制剂已在包括美国、欧盟、加拿大和日本在内的多个国家获批，即诺和诺德公司的糖基化rFVIII，turoctocogαpego（lEsperoct）。该药于第三季度在德国和瑞士市场首次上市，用于治疗和预防年满12岁的甲型血友病（先天性凝血因子FVIII缺乏症）患者的出血。虽然该药已于年在欧盟获得孤儿药认定，但在年5月批准上市许可时，诺和诺德要求撤销这一认定。

真性红细胞增多症（PV）是一种罕见的血液病，患者体内往往生成过量的RBC。这会导致血液变得比正常情况下更粘稠，更容易形成血凝块，并增加卒中和心肌梗死的发生风险。EC已于年2月批准PharmaEssentia公司的ropeginterferonalfa-2b（Besremi）单药治疗不伴有症状性脾肿大的成人PV。Besremi是首款也是唯一一款获批的PV治疗药物，无论患者既往是否暴露于羟基脲均可使用。该批准适用于所有28个欧盟成员国以及冰岛、挪威和列支敦士登；Besremi在欧洲的上市许可持有者为AOPOrphanPharmaceuticals公司。该药首先在奥地利和德国上市。

镰状细胞病（SCD）是一种累及红细胞的慢性、终身遗传性血液疾病。由于基因突变，SCD患者的红细胞中含有异常类型的血红蛋白，称为镰状血红蛋白（HbS）。在低氧张力状态下，这些红细胞发生聚集并变成镰状或新月形，使其难以通过小血管。镰状红细胞还表现出一种逐渐增加的倾向，即相互黏附和黏附于血管内皮细胞。SCD患者会发生血管阻塞性危象（VOC），当红细胞变硬、变黏和失去韧性时阻塞血管时就发生这种危象，导致剧烈疼痛。镰状红细胞危象可导致器官损伤、卒中、肺部并发症和包括急性胸部综合征在内的其他不良后果，而这些可能是导致该患者群体死亡的主要原因[12]。如去年报告[4]所示，年上市了50年来的首款新型SCD疗法。年批准了另外两种新的治疗选择。

SCD与慢性炎症相关，可引起细胞黏附蛋白（包括P-选择素）水平上升；这会进一步增加血管和血细胞的黏性，加速血流中血细胞的黏附和聚集。这种情况可能会引起疼痛和危及生命的VOC。诺华公司的crizanlizumab（Adakveo）是一种新型SCD靶向疗法，已在PDUFA日期前2个月，即年11月获得FDA批准。Crizanlizumab是一种可与P-选择素结合的单克隆抗体。该批准基于一项为期52周的随机安慰剂对照SUSTAIN研究结果的支持；该研究结果显示，与安慰剂相比，crizanlizumab可使VOC的中位年发生率显著降低45%（1.63vs2.98）。此外，患者每年的中位住院天数也减少了42%（4天vs6.87天）（13）。

FDA在同月晚些时候（远早于PDUFA日期）授予了另一种SCD抗镰变首创新药voxelotor（Oxbryta；GlobalBloodTherapeutics[GBT]公司）加速审批资格。Voxelotor是一种血红蛋白聚合反应抑制剂，可直接发挥抗镰变作用（图5），已经在动物模型以及SCD患者中证实其具有疗效。Voxelotor通过增加血红蛋白与氧气的亲和力，防止镰状血红蛋白发生聚合反应以及红细胞镰变。该药的批准基于一项III期研究HOPE（NCT）的数据，该研究入组了例年满12岁的SCD患者。研究显示，治疗24周后，voxelotor治疗组中有51%的患者达到血红蛋白升高＞1g/dL的终点（替代终点），而安慰剂组中有6.5%的患者达到血红蛋白升高1g/dL[14]。但是，该研究未发现VOC发生率降低。Voxelotor治疗组10%的患者中发生的最常见不良反应（与安慰剂组相比发生率差值3%）为头痛（26%vs.22%）、腹泻（20%vs.10%）、腹痛（19%vs.13%）、恶心（17%vs.10%）、乏力（14%vs.10%）、皮疹（14%vs.10%）和发热（12%vs.7%）。作为加速审批的一个条件，GBT公司将在HOPE-KIDS2研究中继续获批后的验证性研究，旨在采用经颅多普勒血流速度证明其可降低2-15岁儿童卒中的发生风险。该产品已于年12月上市。

年初，抗补体5（C5）单克隆抗体ravulizumab（Ultomiris；Alexion）在美国上市，用于治疗成人PNH患者。这种极其罕见的导致人体衰弱的血液疾病以溶血为特征，即红细胞被补体系统所破坏。PNH在所有种族、背景和年龄的男性和女性中均可发病，平均发病年龄在30岁左右。症状包括疲劳、吞咽困难、呼吸急促、腹痛、勃起功能障碍、排深色尿和贫血。慢性溶血的最严重后果是血栓形成，可累及全身血管，损害重要器官并可能导致过早死亡。FDA已授予ravulizumab优先审评资格，并认定其为孤儿药。年下半年，ravulizumab在欧盟和日本获批用于治疗PNH。

年10月，FDA批准了ravulizumab的第二个适应症：用于治疗成人和1个月的儿童非典型溶血尿毒综合征（aHUS）患者，以抑制补体介导的血栓性微血管病。aHUS是一种罕见疾病，可导致肾脏小血管中形成异常的血凝块。如果这些血凝块阻塞或影响了血流，可能会引起严重的医学问题，包括溶血性贫血、血小板减少症和肾衰竭。aHUS可发生于任何年龄，通常由环境因素和遗传因素共同引起[15]。Ravulizumab的这个第二适应症也获得了孤儿药认定，并立即在aHUS人群中进行推广使用。

版权所有?科睿唯安。

图5.镰状血红蛋白（HbS）聚合反应是镰状细胞病的致病因素。血红蛋白分子β链密码子突变，导致谷氨酸（Glu）被缬氨酸（Val）替代，这可降低与O2分子的亲和力，导致氧分子解离。而这反过来又会导致异常的镰状红细胞（RBC）形成，进而引起红细胞聚集和全身血管阻塞。Voxelotor是首创的小分子新药，可与血红蛋白α链的N端缬氨酸发生不可逆性结合，导致血红蛋白Hb20构象变化，增加对氧气的亲和力。氧合的镰状血红蛋白不会发生聚合反应。Voxelotor通过直接阻断镰状血红蛋白（HbS）聚合，可逆转HbS与O2分子的亲和力，从而使血流恢复正常。

胃肠道药物

质子泵（H+/K+-ATP酶）抑制剂（PPI）广泛用于治疗胃溃疡和胃食管反流病（GERD）。通常认为这些药物具有安全性，但长期使用可能会导致骨折风险增加，因为它们可能干扰钙吸收。为了克服现有PPI的缺点，新一代钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）已被开发出来，并在临床试验中进行了疗效评价。P-CAB在pKa值较高的情况下以钾离子竞争性的方式可逆性地抑制H+/K+-ATP酶的活性，且在低pH值条件下可提高药物的稳定性。这些特性使得P-CAB具有更好的药代动力学特征，表现为起效时间差异较小、胃酸分泌减少、24小时内疗效延长以及在各种类型的患者中获得一致的疗效。去年，CJHealthCare公司在韩国上市了P-CAB药物tegoprazan（K-CAB）。该药物的适应症为GERD，包括糜烂性食管炎和非糜烂性食管反流病。

年11月，FDA批准RedHillBiopharma公司的三联药物Talicia（奥美拉唑镁/阿莫西林/利福布汀）用于治疗成人幽门螺杆菌感染。Talicia是唯一获批用于治疗幽门螺杆菌感染的含利福布汀的治疗药物，旨在消除幽门螺杆菌对当前基于克拉霉素的标准治疗的高耐药性。RedHill预计将于年第一季度在美国推出Talicia。

Aemcolo是CosmoPharmaceuticals公司开发的利福霉素的新型制剂，已获得RedHillBiopharma的销售和市场化许可并在美国上市销售，其新适应症为成人旅行者腹泻。Aemcolo是一种胃肠道吸收量最小的抗生素缓释剂，可以递送至结肠。该药尤其适用于非侵袭性大肠埃希菌菌株引起的旅行者腹泻；为避免产生耐药菌，Aemcolo应仅用于治疗或预防已证实或强烈怀疑由敏感菌引起的感染。FDA授予Aemcolo合格感染性疾病产品（QIDP）和快速通道资格。

Ardelyx公司的tenapanor（Ibsrela）于年9月获批用于治疗成人便秘性肠易激综合症。Tenapanor是一种几乎不被人体吸收的小分子药物，可通过抑制钠/氢交换蛋白3（NHE-3）在胃肠道局部发挥作用。膜蛋白NHE-3在大肠和结肠中高度表达，可调节肠道对盐和水的吸收。肠道对钠过度吸收，减少粪便中的含水量从而导致便秘发生。NHE-3抑制剂通过减少整个胃肠道对钠的吸收，帮助恢复或增加肠道中的肠液含量，从而恢复肠道内容物的正常水合，加速肠道的粪便转运并缓解疼痛。Ardelyx公司目前正在与潜在的战略合作伙伴讨论有关Ibsrela在美国上市的事宜。

内分泌药物

在胰岛素促泌剂类降糖药物中，肠促胰素类似物是一种重要且应用日益广泛的治疗选择。去年，HansohPharma公司在中国上市了长效胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂聚乙二醇洛赛那肽（孚来美）；中国糖尿病的患病率接近10%。本品适用于单药治疗或与二甲双胍联合使用，结合饮食控制和运动来改善成人2型糖尿病（T2D）患者的血糖控制。

去年美国上市了另一种GLP-1激动剂，诺和诺德的索马鲁肽（Rybelsus），此次上市的是片剂新剂型。该药活性成分注射剂之前已获批上市（Ozempic）。Rybelsus是首款口服GLP-1受体激动剂，适用于在饮食控制和运动基础上作为辅助治疗药物改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。FDA批准该药是基于10项PIONEER试验的结果，其中包含9,例成人2型糖尿病患者。Rybelsus的降糖效果优于西格列汀和恩格列净。Rybelsus治疗可使患者体重减轻多达4.4kg。Rybelsus在PIONEER研究中安全性和耐受性表现良好，最常见的不良事件为轻中度恶心，并可随时间推移而减轻。

虽然钠/葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）抑制剂上市时间不足10年，但其作为2型糖尿病的口服降糖药已得到广泛应用。年，SGLT抑制剂仍是引人瞩目的降糖药物：GlenmarkPharmaceuticals公司的Remo（remogli-flozinetabonate）在印度获批上市以及复方制剂Remo-M（remogliflozinetabonate/二甲双胍）获批，同时sotagliflozin（Zynquista；Lexicon）在欧盟获批。

阿斯利康公司的QternmetXR是一种三联药物，由SGLT抑制剂达格列净、DPP-4抑制剂沙格列汀和胰岛素增敏剂二甲双胍组成，已于去年5月获得FDA批准用于治疗成人2型糖尿病患者。该复方制剂已于年11月在欧盟获批上市，商品名为Qtrilmet，适应症为当二甲双胍联合或不联合磺酰脲类药物且沙格列汀或达格列净无法充分控制血糖时，或当2型糖尿病患者已接受二甲双胍、沙格列汀和达格列净治疗时，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

在相关的新闻报道中，基于其对糖尿病患者心血管疾病的获益，FDA批准了已上市的SGLT抑制剂坎格列净（Invokana；田边三菱/杨森）的新适应症：降低成人2型糖尿病和伴有蛋白尿的糖尿病肾病患者的终末期肾病、血清肌酐翻倍、心血管死亡以及因心力衰竭住院的风险。新适应症是基于在2型糖尿病和糖尿病肾病患者中进行的一项III期CREDENCE研究的结果，该研究在达到预先设定的疗效标准后提前终止（NCT）。在该项随机、双盲、事件驱动、安慰剂对照、平行设计、双臂多中心研究中，SGLT抑制剂显示出主要复合终点（终末期肾病、血清肌酐翻倍和肾死亡或心血管死亡）风险降低30%的疗效。结果还表明，坎格列净可降低次要心血管终点的风险，包括因心力衰竭住院的风险降低39%。总体而言，不良事件和严重不良事件相似，但坎格列净治疗组的发生率低于安慰剂组。在治疗组中，糖尿病酮症酸中毒和生殖器真菌感染的发生率更高，这与其他临床试验中观察到的结果一致。此外，两组试验中下肢截肢或骨折的发生率相似，未发现新的安全性相关信号[16]

低血糖定义为血糖水平低于54mg/dL（3mmol/L），是运动、饮酒或长期禁食以及血糖控制不佳或血糖控制过严导致的潜在危险后果，最常见于接受胰岛素治疗的糖尿病患者。低血糖可引起一系列症状，从头晕、焦虑和意识模糊直到出现身体协调性问题、视力模糊、意识丧失和痉挛。长期低血糖可对认知功能和大脑显微解剖结构产生严重不良影响，尤其是在1型糖尿病儿童中，严重的低血糖可危及生命。轻度低血糖可通过口服碳水化合物（糖果、果汁、苏打水或葡萄糖片）逆转，而更严重的低血糖则可能需要肌内注射胰高血糖素。年上市了两种用于治疗低血糖的新型胰高血糖素制剂，极大地改善了低血糖的治疗现状。年7月，FDA批准了礼来公司的Baqsimi，这是一种胰高血糖素鼻粉剂，通过鼻内递送装置单剂量给药。该药适用于治疗4岁以上糖尿病患者发生的严重低血糖，并已于年8月上市。年10月，FDA批准了XerisPharmaceuticals公司开发的Gvoke，这是一种单剂量预填充针剂或HypoPen自动注射装置，用于2岁以上患者的治疗。Gvoke已于年11月上市。

年4月，TherapeuticsMD公司宣布Bijuva（17β-雌二醇/孕酮）上市，这是FDA批准的首款也是唯一一款以单个口服胶囊形式递送雌二醇和孕酮复方制剂的生物相同（bioidentical）激素的组合疗法。该药的适应症为保留有子宫的女性因更年期引起的中重度血管舒缩症状。该药获批是基于Bijuva临床开发计划，其中包括关键的ReplenishIII期临床试验（NCT），旨在评估Bijuva用于治疗健康且绝经后保留有子宫的女性中重度潮热症状的安全性和有效性[17]。与安慰剂相比，Bijuva在降低子宫内膜病变风险的同时，在降低潮热的发生频率和严重程度方面均较基线有显著改善。最常见的不良反应为乳房压痛、头痛、阴道出血、阴道分泌物异常和盆腔疼痛。与安慰剂相比，在血脂、凝血或血糖参数方面未见有临床意义的变化，并且未观察到非预期的安全性信号。

屈螺酮（Slynd；ExeltisUSA）为首款仅含孕激素的口服避孕药，于年5月获得FDA批准，用于避孕。这种新型的不含雌激素的避孕药是一种以“24（片，含活性药物）+4（片，不含活性药物）”方案给药的片剂。值得注意的是，这种给药方案为漏服药物的情况设计了24小时的时间窗。这不仅意味着该药具有良好的安全性和疗效，而且可改善出血特征并在发生延迟给药或漏服药物的情况下可维持长达24小时的避孕效果。Slynd于年9月在美国上市。

美国人口理事会的Annovera（醋酸烯诺孕酮-乙炔雌二醇阴道系统）于去年在美国上市，该避孕环为在美国上市的首款可由使用者自行控制、无需其他操作以及可逆性的长效处方避孕用具。Annovera是一个小而柔软的可弯曲圆环，用于抑制排卵，每个环可重复使用1年（13个周期），由女性使用者自行决定放置和取出；每个周期为28天，可重复使用。该避孕环中含有低剂量的新型孕酮，即醋酸烯诺孕酮和已得到广泛使用的雌激素乙炔雌二醇。该避孕环的获批基于17项临床试验的部分数据，包括两项关键的III期安全性和有效性研究。该III期研究在美国、拉丁美洲、欧洲和澳大利亚的27个研究中心共招募了2,名女性。所纳入的女性受试者年龄为18～40岁，她们按照研究方案在13个月经周期（1年）内使用该用具。研究数据显示，Annovera在按说明使用时避孕成功率可达97.3％。Annovera的风险特征与其他激素复方避孕药相似，并且说明书中有警告框提示吸烟时使用Annovera可增加心血管相关疾病的发病风险。TherapeuticsMD公司已获得Annovera在美国的商业化权益。

年夏季，美国FDA批准了bremelanotide(Vyleesi;PalatinTechnologies/AMAGPharmaceuticals)，这是一种同类首创的黑皮质素MC3/MC4受体激动剂（图6），适用于治疗患有获得性、广义的机能减退性性欲障碍的绝经前女性。Vyleesi由女性使用者通过自动注射器皮下注射给药，需要在性活动前至少提前45分钟给药。该药的批准基于从两项关键性、双盲、安慰剂对照III期试验（RECONNECT）中约1,例女性获得的数据。在两项注册试验中，bremelanotide达到预先设定的共同的主要终点，即性欲增加和性交痛减轻，并通过经验证的患者报告的结局方法进行评估，结果显示具有良好的安全性。该研究完成后，参与的女性可以选择继续参加一项为期12个月的自愿参加的开放安全性扩展研究。完成该III期试验的患者中有近80%的患者选择继续参加这项开放性的后续研究，所有受试者均接受了活性药物治疗。Bremelanotide已于年8月下旬上市。

版权所有?科睿唯安。

图6.Bremelanotide（BMT）是一种黑皮质素MC3和MC4受体激动剂，适用于治疗患有获得性、广义的机能减退性性欲障碍的绝经前女性。性欲受神经调节物质的调节。性欲减退似乎是由性兴奋功能减退或抑制功能亢进所引起。尽管该病的发病机制尚不明确，但认为bremelanotide的作用机制涉及大脑中脑视前区的多巴胺的刺激（通过MC3和MC4），从而调节与性欲相关的大脑通路。

武田公司的促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂relugolix（Relumina）已于去年在日本获批上市，用于缓解子宫肌瘤的症状。武田公司基于在子宫肌瘤患者中开展的日本III期临床试验（TAK-/CCT-研究和研究），于年2月提交了申请。年5月，武田公司将该适应症在日本的独家销售权许可给Aska公司。Evocalcet（Orkedia；KyowaKirin）是一种口服钙敏感受体（CaSR）激动剂，于年首次获批用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进，年底新适应症在日本获批并上市，用于治疗无法接受甲状旁腺切除术或甲状旁腺切除术后复发的甲状旁腺癌或原发性甲状旁腺功能亢进患者的高钙血症。根据一项III期试验的结果，日本MHLW将该药授予“部分变更批准”。Evocalcet该新适应症在日本被认定为孤儿药。

参考文献

12.Distler,O.,Highland,K.B.,Gahlemann,M.etal.Nintedanibforsystemicsclerosis-associatedinterstitiallungdisease.NEnglJMed,(26):-28.

13.Ataga,K.I.,Kutlar,A.,Kanter,J.etal.Crizanlizumabforthepreventionofpaincrisesinsicklecelldisease.NEnglJMed,(5):-39.

14.Vichinsky,E.,Hoppe,C.C.,Ataga,K.I.etal.Aphase3randomizedtrialofvoxelotorinsicklecelldisease.NEnglJMed,(6):-19.

15.Atypicalhemolyticuremicsyndrome.NationalCenterforAdvancingTranslationalSciences/GeneticandRareDiseaseInformationCenter,