食管鳞癌罗氏AtezoTira

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食管鳞癌（不可根治放化疗/手术，局部晚期，复发性或转移性）

研究背景晚期食管癌是一种迅速致死性疾病。超过三分之二的食管癌患者患有晚期或转移性疾病，中位生存期为8至10个月，预期5年生存率5%。目前，全球范围内尚未就晚期食管癌一线治疗的最佳方案达成共识。ESCC的治疗方案通常包括顺铂联合紫杉醇或5-氟尿嘧啶（5-FU），这些方案的客观缓解率（ORR）为20%至48%，5年生存率低于10%，且具有显著毒（Grunbergeretal.）。化疗选择存在区域偏好，这可能取决于每种药物的毒性特征。

目前，抗PD-L1疗法尚未被批准用于晚期食管癌的一线治疗。然而，已获得了两项评价抗PD-1单药（纳武利尤单抗和帕博利珠单抗）作为晚期食管癌患者二线治疗III期研究的临床结局数据。

阿替利珠单抗是一种人源化IgG1单克隆抗体，靶向作用于PD-L1，从而抑制PD-L1与其受体PD-1和B7-1（也称为CD80）之间的相互作用，这两种受体均作为T细胞上的抑制性受体发挥作用。阿替利珠单抗可对PD-L1结合产生治疗性阻断作用，从而加强肿瘤特异性T细胞应答的幅度和质量，诱导抗肿瘤活性改善。阿替利珠单抗可与可结晶段（Fc）受体极轻微结合，从而消除可检测的Fc效应子功能和相关的抗体介导活化效应T细胞清除。阿替利珠单抗已被批准用于尿路上皮癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌和三阴性乳腺癌的治疗。

Tiragolumab是一种完全人源化IgG1/κ单克隆抗体，可与TIGIT结合，TIGIT是一种在活化的T细胞和自然杀伤（NK）细胞亚群表面表达，并与CD（也被称为脊髓灰质炎病毒受体[PVR]）以高亲和力相互作用的免疫抑制受体（Yuetal.）。小鼠T细胞中TIGIT的遗传消融导致T细胞应答加剧，证明了TIGIT在抑制T细胞应答中的作用。通过Tiragolumab对TIGIT进行治疗性阻断是一种引人注意的癌症治疗策略，预期可以提高肿瘤特异性T细胞应答的幅度和质量，当Tiragolumab与其他针对癌症的免疫治疗和化疗联合使用时，这可能产生具有意义的抗肿瘤活性改善。现有的非临床和临床数据为评估Tiragolumab在癌症患者中的潜在临床获益提供了有力的理论依据

临床试验信息1试验目的2

试验设计

试验分类

安全性和有效性

试验分期

Ⅲ期

设计类型

平行分组

随机化

随机化

盲法

双盲

试验范围

国际多中心试验

3受试者信息

年龄

18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)

性别

男+女

健康受试者

无

4

入选标准

1、组织学证实的ESCC肿瘤存在混合组织学（即鳞状和非鳞状）类型的患者，如果主要的组织学成分显示为鳞状，则符合研究资格，如果存在小细胞癌组织成分则排除。

2、不能切除的局部晚期、不能切除的复发性和/或转移性疾病（即，晚期疾病，不适合进行根治手段治疗，例如根治性放疗、放化疗和/或手术），且符合以下标准：

–既往未接受过针对晚期疾病的全身性治疗

–对于既往接受过放化疗或化疗的非晚期ESCC患者：治疗必须为根治性或辅助/新辅助目的，末次治疗与出现复发/转移等疾病的诊断之间至少间隔6个月

3、根据RECISTv1.1具有可测量疾病既往经放射治疗的病变，仅在自放射治疗后已明确记录该部位疾病进展的情况下才被视为可测量疾病。

4、可提供肿瘤组织标本于测定PD-L1表达状态（由中心实验室通过使用研究性

VentanaPD-L1[SP]CDx分析进行评估）和探索性生物标志物研究和生物标志物测定开发。

5、ECOG体能状态评分为0或1

6、体重指数≥13kg/m2

7、预期寿命≥3个月

8、满足下述实验室检查结果定义的足够的血液学和末梢器官功能，这些检查结果需在研究治疗开始前14天内提供：

–在无粒细胞集落刺激因子支持的情况下，ANC≥1.5×/L（/μL）

–淋巴细胞计数≥0.5×/L（/μL）

–不进行输血情况下，血小板计数≥×/L（,/μL）

–血红蛋白≥90g/L（9g/dL）患者可通过输血满足该标准。

–AST、ALT和ALP≤2.5×正常值范围上限（ULN），但以下情况除外：

记录在案的肝转移患者：AST和ALT≤5×ULN

记录在案的肝转移或骨转移患者：ALP≤5×ULN

–总胆红素≤1.5×ULN，以下情况除外：

已知患有Gilbert病患者：总胆红素≤3×ULN

–肌酐≤1.5×ULN和肌酐清除率≥60mL/min（根据Cockcroft-Gault公式计算）

–未接受输血的情况下白蛋白≥25g/L（2.5g/dL）

–对于未接受抗凝治疗的患者：INR和aPTT≤1.5×ULN

●对于接受抗凝治疗的患者：抗凝治疗方案稳定

●筛选时HIV检测结果呈阴性

●筛选时EBV检测结果呈阴性

患者必须在筛选时进行EBV病毒衣壳抗原（VCA）IgM检测，且结果显示阴

性的患者才有资格参加研究。如果有临床指征，患者将在筛选时接受EBV聚合酶

链反应（PCR）检测，并且PCR检测结果必须显示阴性才有资格参加研究。

●乙型肝炎病毒（HBV）感染患者：筛选时HBVDNAIU/mL（或者2拷贝/mL）

●筛选时丙型肝炎病毒（HCV）抗体检查结果呈阴性，或筛选时HCV抗体检查结果呈阳性，随后HCVRNA检查结果呈阴性.

5排除标准

1、存在食管病变侵犯邻近器官（主动脉或气管）导致出血或瘘管的高危风险

2、不适于治疗的完全食管梗阻证据

3、症状性、未接受过治疗或活动性进展的CNS转移。

CNS病灶接受过治疗的无症状患者如符合以下所有标准则具有研究入选资格：

–根据RECISTv1.1确定的可测量疾病必须未处于CNS中。

–患者无颅内出血、脊髓出血病史。

–患者在开始研究治疗前7天内未接受立体定向放射治疗，开始研究治疗若14天内未接受全脑放射治疗，开始研究治疗前28天内未接受神经外科切除术治疗。

–患者无需持续使用皮质类固醇治疗CNS疾病。允许使用稳定剂量的抗惊厥治疗。

–仅小脑或幕上区域存在转移瘤（即，中脑、桥脑、髓质或脊髓未发生转

移瘤）。

4、未得到控制的胸腔积液、心包积液或需要反复引流的腹水（每月一次或更频繁）

允许患者留置导管（例如，PleurX?）。

5、未得到控制或有症状的高钙血症（离子钙1.5mmol/L、钙12mg/dL或校正

钙ULN）

6、有软脑膜疾病史

7、有特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如，闭塞性细支气管炎）、药物诱发的肺炎或特发性肺炎病史，或筛选期间胸部计算机断层扫描（CT）显示有活动性肺炎。

-放射野中有放射性肺炎史（纤维化）的患者可入组研究。

8、研究治疗开始前4周内发生重度慢性或活动性感染，包括但不限于因感染、菌血症或重度肺炎并发症住院

9、研究治疗开始前2周内接受治疗性口服或IV抗生素治疗接受预防性抗生素治疗（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺疾病加重）的患者有资格参加该研究。

10、活动性结核病

11、存在下列任何心血管风险因素：

–心源性胸痛，定义为在开始接受研究治疗前28天内，限制日常生活工具活动

的中度疼痛

–开始研究治疗前28天内出现症状性肺栓塞

–开始研究治疗前6个月内发生急性心肌梗死

–开始研究治疗前6个月内符合纽约心脏病协会心功能分级III级或IV级的心力衰竭

–开始研究治疗前6个月内发生≥2级室性心律失常

–开始研究治疗前6个月内发生脑血管意外

–开始研究治疗前28天内出现未受控制的高血压，定义为即使在接受降压药治

疗的情况下收缩压≥mmHg或者舒张压≥mmHg

–开始研究治疗前28天内出现晕厥或惊厥发作

12、筛选前2年内有本研究所考察的癌症之外的恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险极低的恶性肿瘤除外（例如，5年总生存率90%），如充分治疗的宫颈原位癌、非皮肤黑色素瘤癌、局限性前列腺癌、乳腺原位导管癌，或I期子宫癌

13、既往接受过CD激动剂、T细胞共刺激或免疫检查点阻断治疗，包括抗CTLA-4、抗PD-1、抗PD-L1以及抗TIGIT治疗性抗体给药

研究者信息

序号

机构名称

（主要）研究者

国家

省（州）-城市

1

医院

沈琳

中国

北京市-北京市

52

首都医科医院

严冬

中国

北京市-北京市

试验状态

1、试验状态

进行中（招募中）

2、试验人数

目标入组人数

国内:人；国际：人

END

本试验信息来自CFDA“药物临床试验登记与公示平台”

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