盘点一文看懂BTK抑制剂的调研报告

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导言

Bruton酪氨酸激酶(BTK)是B细胞抗原受体(BCR)信号转导通路中的关键激酶，由于BTK缺陷主要影响B细胞，BTK也自然成为了自身免疫性疾病和B细胞恶性肿瘤中富有吸引力的一个治疗靶点。很多公司开始针对BTK的分子结构和功能来设计具有激酶选择性的抑制剂。目前已上市的药物依鲁替尼(ibrutinib)和Acalabrutinib(ACP-)在临床试验中对于套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病显示出突出的治疗活性。同时已有多个药物进入临床研究，表现出较好的开发前景。本文主要对BTK信号转导通路及其BTK抑制剂的临床研究进展进行总结，为合理开发BTK抑制剂提供启示，还请各位同仁不吝赐教

初始BTK抑制剂的研发历程？

让我们先把时钟拨回到，20世纪50年代，华盛医院的儿科医生OgdenCarrBruton首次报道X-连锁无丙种球蛋白症（X-linkedagammaglobulinemia），报告描述一个８岁的小男孩，他患有严重的呼吸道感染，肺炎球菌败血症反复性的发作，身体中完全没有γ球蛋白，虽然这个小男孩每月都会皮下注射人γ球蛋白，但是仍然很容易感染。

但直到40年后，XLA的遗传基础才被揭示，年，英国伦敦大学的人类基因组计划研究组和美国加州大学洛杉机分校分子生物学研究所的两组人员经过数年努力，分别克隆了Bruton综合征-X染色体连锁遗传性低γ球蛋白血症(X-linkedagammaglobulinemia,XLA)的致病基因。序列分析结果证明该基因编码一种新的蛋白酪氨酸激酶。

为了纪念发现第一例XLA的Bruton医生，人们以他的姓氏命名了这款酪氨酸激酶（即BTK）。此后，科学家们在更多XLA患者的突变分析中检测到了超过种各式各样的BTK基因异常。这些突破性的发现，可谓是了解原发性免疫缺陷遗传基础的里程碑。从那时起，人们开始