浙二骨科学院疑难病系列四ldquo低

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作者：胡东才提供病例：李伟栩

浙二骨科学院疑难病系列四

“低磷酸酯酶症所致不典型股骨骨折”

病史简介

患者，女性，27岁，因“左大腿上段肿痛、活动受限2周，加剧半天”入院，否认明确外伤史。

查体：牙齿全部脱落，左大腿中段畸形，伴异常活动，局部压痛，患肢末稍感觉、运动、血运可。

既往史：否认二膦酸盐用药史，否认质子泵抵制剂或皮质激素用药史，否认其它病史。

家庭史：父母为表兄妹结婚，均体健；1个姐姐体健，1个姐姐及1个弟弟有佝偻病、脆骨病病史，其中弟弟已死亡。X线示：左股骨近端骨折，右股骨不完全骨折。X线：双侧胫腓骨X线

CT示：左股骨近端骨折

实验室血化验结果：甲状旁腺激36.55pg/mL（15~65pg/mL）；血钙2.45mmol/L（2.05~2.60mmol/L）；碱性磷酸酶5U/L（30~U/L）；其余无异常。

诊断：双侧不典型股骨骨折；低磷酸酯酶症

治疗：左股骨闭合复位髓内钉内固定术；右股骨切开接骨板内固定术

术后X线：左股骨闭合复位髓内钉内固定术

术后X线：右股骨切开接骨板内固定术

讨论：

一、不典型股骨骨折

不典型股骨骨折不仅限于二膦酸盐使用者，也可发生于其它矿化缺陷性骨病，如低磷酸酯酶症、X染色体连锁的低磷酸酯酶症、致密性成骨不全症、骨硬化病、骨质疏松性假性胶质瘤综合征、成骨不全症、X染色体连锁的骨硬化病等。

定义

所谓不典型骨折是指由抑制骨代谢因素所造成的潜在骨折，常发生于股骨转子下和股骨干，也可发生于椎弓根、胫骨等其他部位，而所有这些部位通常很少发生骨质疏松性骨折。

临床特征

一半以上患者在不典型股骨骨折发生前数月或数周有腹股沟或大腿疼痛主诉（所谓前驱痛）；所有患者均在无明显外伤或低能量外伤的情况下发生骨折。这种骨折具有独特的影像学特征：早期仅出现皮质增厚或不完全性骨折；即使发生骨折，骨折线一般为横形或短斜形而非粉碎性，骨折线相邻皮质增厚。超过1/4患者一侧发生不典型股骨干骨折后，短期内对侧也会发生。

不典型骨折诊断标准ASBMR

年，美国骨矿物质研究学会（ASBMR）制定了不典型股骨骨折的诊断标准，并于年进行了重新修订。

不典型骨折位于股骨小转子以下至股骨髁上扩大部；5条主要特征至少满足4条，次要特征不是必需的。

主要特征

1、轻微外伤或无外伤（指站立高度或不足站立高度发生的摔倒）；

2、骨折线开始于外侧骨皮质或为横形骨折（尽管在向内侧骨皮质进展的过程中可能形成斜形骨折）；

3、可以是贯穿双侧皮质的完全骨折，或者可能伴有内侧尖刺；也可以仅累及外侧骨皮质的不完全骨折；

4、非粉碎性骨折或者轻微粉碎；

5、骨折部位外侧骨皮质局部骨外膜或骨内膜增厚（“喙状”或“扩口”）。

次要特征

1、股骨干的骨皮质普遍性增厚

2、单侧或双侧前驱症状：腹股沟或大腿部位钝痛或酸痛

3、双侧不完全性或完全性股骨干骨折

4、骨折延迟愈合

不典型骨折的治疗

不论采取何种治疗方法，不典型股骨骨折易出现延迟愈合，甚至不愈合。因此，发生不典型骨折后往往需要外科手术治疗。

对于完全性的不典型股骨骨折，采用髓内钉内固定治疗仍然是目前的主流方式；即使采用手术治疗，其骨折不愈合发生率也远高于普通骨折，据报道，不典型骨折手术后的再手术率是普通骨折的4倍。

对于不完全性不典型股骨骨折预防性手术目前也建议进行手术干预，尤其是那些有广泛的皮质缺损和伴有疼痛的患者，和/或MRI表现有骨髓水肿的患者，因为是这些患者如不进行手术干预，易发生骨折延迟愈合或不愈合，或进展成完全骨折。因此本例患者右侧不完全性股骨骨折采取了预防性手术治疗。

不典型股骨骨折最常见于二膦酸盐使用者，据报道不典型股骨干骨折患者中78%曾接受二膦酸盐治疗，特别是连续服用二膦酸盐超过5年的患者易发生不典型骨折。二膦酸盐可以抑制过高的骨转换，进而达到防治骨质疏松的目的，理想的治疗是希望将骨转换抑制在一个合理水平。二膦酸盐抑制骨吸收作用极强，长期服用二膦酸盐会导致骨微损伤的过度累积，而且大剂量服用时还会产生骨转换过度抑制的现象，产生所谓的“冰冻骨”，易发生不典型骨折。目前大多数专家建议应用二瞵酸盐最好不超过5年，如一定要用应至少也应停药12个月。对于已发生不典型骨折的患者，建议停用二膦酸盐，改用特立帕肽（重组甲状旁腺素），理论上特立帕肽能够促进初始治疗和二膦酸盐治疗患者的骨代谢。虽然有研究报道特立帕肽（重组甲状旁腺素）用药可以促进不典型股骨骨折患者的骨折愈合率，但目前证据不强，仍然存在争议。在服用特立帕肽2年后，必须紧跟着进行一段抗骨吸收疗程，否则在接下来的几个月中骨密度将持续下降。

二、低磷酸酯酶症

低磷酸酯酶症（hypophosphatasia，HPP）是一种罕见的常染色体遗传疾病，由于碱性磷酸酯酶基因（alkalinephosphatasegene，ALPL）突变导致的系统性疾病，表现为骨骼和牙齿矿化不全以及血清碱性磷酸酶（alkalinephosphatase，ALP）活性偏低。重症HPP通常为常染色体隐性遗传，而轻度HPP可以是显性或隐性遗传。重症HPP的发病率在十万分之一左右，轻度HPP则更为常见。HPP有很多不同程度的临床表现，主要诊断依据是血清ALP活性检测和分子遗传学检测。

HPP的诊断

1.实验室检查：HPP患者血清ALP活性降低，因此，可以根据患者血清ALP活性持续性的显著降低作为诊断依据。通常症状越重的患者血清ALP活性也越低。但是ALP活性降低也可能是其他疾病的表现，例如早孕，甲状腺功能减退，贫血等。HPP患者可能伴随高钙血症的表现，血清微量元素检测也可帮助诊断。

2.分子遗传学检测：ALPL突变位点的筛查对确诊HPP非常重要。通过测序可以将95%重症患者（围产期型和婴幼儿型）筛查出来。突变位点的筛查是比血清ALP活性检测更可靠的指标。但是遗传学分析很难进行，原因在于：HPP可能是常染色体显性遗传，也可能是隐性遗传；杂合子患者的临床表现多样；ALPL基因多态性的影响；其他基因的突变或多态性可以调控HPP的表型。

HPP临床分型

根据发病年龄和严重程度分为6型：围产期型（致死型）、围产期（非致死型）、婴幼儿型、儿童型；成人型和牙齿型

（1）围产期（致死型）

通常在胎儿期就发病，表现为明显的骨矿化不良。前臂或腿部有皮肤包裹的骨/软骨刺突出，这些骨/软骨突起可以作为诊断依据。通常患儿在围产期内死亡，一些患儿出生后可存活数日，但有严重的呼吸系统并发症如肺通气不足，是由于肺组织发育不全和佝偻病造成的胸廓畸形。

（2）围产期（非致死型）

表现为胎儿期的骨骼发育异常，骨骼缺陷会有自发性的改善。患儿表现为四肢短小并弯曲，长骨凹陷。超声检查可发现骨骼异常和矿化不良在孕期有所改善，最终可表现为青少年或成人的骨软化。

（3）婴幼儿型

出生时无症状，但多在出生后6个月内出现临床症状。婴幼儿型患者同样伴有佝偻病胸廓畸形导致的呼吸系统并发症，不伴血碱性磷酸酶活性的升高。患儿常发生颅缝早闭从而导致颅内压增高。X线检查可发现广泛的骨脱矿和长骨干骺端佝偻病样改变。患儿有高钙血症的表现，因此可能出现哭闹，食欲缺乏，呕吐，多尿，便秘，肌张力减退等症状。能存活下来的患儿可表现出矿化程度的改善和临床症状减轻。

（4）儿童型

临床表现最为复杂的一型，表现为骨矿密度较同龄人降低，伴有佝偻病导致的病理性骨折。具体表现为骨骼畸形，关节增大，身材矮小，步态蹒跚。颅内高压和生长发育迟缓是儿童型HPP典型症状。长骨两端出现局部骨缺损可帮助诊断。牙齿过早脱落是常见的表现，通常最先累及切牙。骨骼缺陷可自发改善但成年后仍可能再次出现骨骼症状。

（5）成人型

表现为中年即出现牙齿的松动和应力性骨折，软骨钙质沉着和骨关节病也较常见，以及下肢的不典型骨折，许多患者也有乳牙过早脱落的病史。本例患者属于成人型，左侧完全性不典型股骨骨折，右侧不完全性不典型股骨骨折，同时伴有牙齿过早脱落。

（6）牙齿型

表现为乳牙的过早脱落和/或严重的龋齿，可以作为一个单独的症状，通常不伴有全身骨骼发育异常。

临床分型

分型

遗传相关性

特征性表现

牙齿表现

临床诊断

围产期致死型

常染色体隐性遗传

矿化不足

无

影像学检查，胎儿期超声检查

围产期非致死型

常染色体隐性或显性遗传

长骨弓形变,非致死型产后进展

可疑

胎儿期超声检查，临床表现

婴儿型

常染色体隐性遗传

颅缝早闭，矿化不足，佝偻病肋骨表现，高钙血症

乳牙过早松动脱落

临床表现，影像学表现，实验室检查

儿童型

常染色体隐性或显性遗传

矮小，骨骼畸形,骨痛或骨折

乳牙过早松动脱落（切牙）

临床表现，影像学表现，实验室检查

成年型

常染色体隐性或显性遗传

胫骨、跖骨应力性骨折:软骨钙质沉着病

可疑

临床表现，影像学表现，实验室检查

齿型

常染色体隐性或显性遗传

齿槽骨丢失

切牙脱落，龋齿

临床表现，口腔摄片，实验室检查

HPP的治疗

目前尚无可以治愈HPP的方法，临床大多针对症状进行对症治疗。有学者用锌、镁（可激活ALP）和磷酸吡哆醛（PLP）治疗HPP，但效果不佳。如发生不典型股骨骨折，常需手术治疗。

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