红斑狼疮治疗的七伤拳环孢素与他克莫司

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随着医学的进步，我们发现一些病人是单个器官功能衰退为主而死亡，如果能将功能衰退的器官置换，那么很可能就能挽救他们。最经典的病人就是慢性肾衰（尿毒症）、先天性胆道闭锁。

肝脏是制造胆汁的器官，胆汁从肝脏排入肠道参加消化。胆道闭锁的儿童因为胆道梗阻，胆汁淤积在肝脏中，最终损伤肝功能。中国每年新发胆道闭锁病例在例左右，这些患儿有80%会在1岁以内因肝衰竭死亡，而肝移植是治疗胆道闭锁的最根本办法。

图1先天性胆管闭锁I型（胆总管闭锁）Ia型：胆总管下端闭锁；Ib型：胆总管高位闭锁

图2先天性胆管闭锁Ⅲ型（肝门区胆管闭锁）Ⅲa型：肝管扩张型；Ⅲb型：微细肝管型；Ⅲc型：胆湖状肝管型；Ⅲd型：索状肝管型；Ⅲe型：块状接地组织肝管型；Ⅲf型：肝管缺如型

但器官移植面临器官抗排斥问题。年，医生将硫唑嘌呤用作免疫抑制剂，肾移植患者才能够存活较长时间。医生们反复调整「糖皮质激素+硫唑嘌呤」剂量和方式、联合其他各种药物等等来提高肾脏移植的疗效。到年代末，肾移植术后一年存活率也仅仅50%左右。肝移植则更为困难，尽管有激素和硫唑嘌呤，但6个月的移植存活率才35%到40%。

免疫学者发现器官移植术后的最早期排斥反应的关键是T细胞。在器官刚移植上去的急性排斥期，由于使用大剂量糖皮质激素冲击，无论是T细胞免疫毒性，还是B细胞的体液免疫毒性都得到控制。

但大剂量激素长期使用的副反应太大，导致不能长期使用；为控制副反应则必须减少激素量，这时后续跟上的硫唑嘌呤可以相对较好的控制体液免疫排斥，但T细胞免疫毒性却无能为力。这就是最初器官移植的急性排斥反应很难控制的原因。

为了解决T细胞的细胞免疫毒性，曾经有段时间用切除脾脏来减轻细胞免疫反应。但脾脏的切除带来「易感染风险」太高，而且效果也相对有限。中间也曾用环磷酰胺替代硫唑嘌呤，但环磷酰胺的性腺毒性、易感染风险、远期肿瘤风险困扰着器官移植治疗。

图3器官移植期待着新的英雄来拯救世人

器官移植期待着新的英雄来拯救世人！而环孢素的出现拯救了器官移植医学。

年环孢素从土壤霉菌里分离出来，最开始被试图用于抗菌治疗，类似于同样是土壤里提炼出来的土霉素（年问世）。然而后续研究证实，同样是土壤里出来，环孢素的杀菌能力有限。药物研究历史里的不少见的情况：有心栽花花不开，无心插柳柳成荫。年瑞士山德士公司的J.F.Borel宣告环孢素具有很好的免疫抑制作用。深入研究证实，环孢素主要是抑制T细胞相关的细胞免疫。

在环孢素之前，效果最好的肾移植也不甚理想，而肝移植更是举步维艰。剑桥大学的Calne自年投身肝移植领域，但挣扎多年，肝移植的效果仍不让人满意。年4月在伦敦J.F.Borel向世人宣告了环孢素的免疫疗效和特征。Calne随即试用环孢素来做动物的肝脏移植，几经试验，年正式在人的肝移植手术时用环孢素。很快其他学者也跟踪上来。

年代初，环孢素让肝肾移植的成功率有了大幅度提高，肝移植1年存活率从过去的30%提高到70%，肾移植则达到80%以上。从此宣告了器官移植的环孢素时代。

图4环孢素的出现开创了器官移植新时代

然而短期疗效的改进带来新问题：如何让患者长期生存？

在使用环孢素的最早期肾移植临床试验时，观察到少尿型急性肾损伤（acutekidneyinjury，AKI）和移植物原发性无功能的发生率较高；移植前供体肾缺血时间越长则风险越高。

现在明确的是，环孢素引起入球小动脉和出球小动脉血管收缩，降低肾脏血流量及肾小球滤过率（glomerularfiltrationrate，GFR）。血管收缩的确切机制尚不明确，但似乎是内皮细胞功能严重受损，导致血管扩张因子（前列腺素和一氧化氮）产生减少和血管收缩因子（内皮素和血栓素）释放增多，并使组织纤维硬化。

对服用环孢素的病人行肾活检，显示这些病人或轻或重的存在：闭塞性小动脉病（提示原发性内皮损伤）、肾小球缺血性塌陷或瘢痕形成、肾小管空泡化、完全性和局灶节段性肾小球硬化，以及局灶性肾小管萎缩和间质纤维化（表现为「条纹状」纤维化）。

图5

目前主流观点认为，导致这些的核心机制有两个：

1.钙调磷酸酶被抑制而导致血管收缩，引起肾小管空泡化、肾组织缺血等。

2.环孢素刺激的转化生长因子（transforminggrowthfactor,TGF-β），TGF-β刺激组织纤维化并硬化。

图6

实际上，环孢素和他克莫司的核心机制就是作用于钙调磷酸酶抑制剂（Calcineurininhibitors，CNIs）引起后续反应。

上述机制最终必然损伤肾血管、肾小管；并由此带来很多问题，例如高尿酸血症和痛风、高钾血症、高尿钙、低磷酸血症等等。实际上环孢素的这些反应不仅仅损伤肾脏血管，对于心脏、脑袋等等脏器血管也一样受损伤。与此鲜明对比的是吗替麦考酚酯的血管保护作用。

为了减少环孢素的副反应，医生们奇思妙想迭出。环孢素导致血管收缩，用钙拮抗剂扩血管；为减少尸体器官的损伤，年Wisconsin大学发明了UW（UniversityofWisconsin）器官保存液。当然，最直接办法就是降低环孢素的剂量。然而降低剂量带来T细胞毒性的排斥反应怎么办？

在肾移植术后起始期，肾移植专家再次拾起抗人T淋巴细胞免疫球蛋白（antithymocyteglobulin,ATG）来诱导治疗，从而续接上相对低剂量的环孢素。但，低剂量环孢素时可在手术后即时的急性期依靠ATG诱导缓解，但相对后期的器官排斥呢？毕竟ATG的副反应也不小。

日本藤泽集团于年在大阪筑波地区的土壤真菌里中提取的一种23元大环内酯类的抗菌药物，后续试验证实抗菌效果不理想，但有较好的免疫抑制能力（跟环孢素发现非常类似）。虽然当时该药物还没正式上市，但部分移植学者们仍对它展开全面研究。

美国匹兹堡大学移植中心的研究组宣称在年即开展了肝脏移植术后用他克莫司抗排斥治疗，年他们宣告了1年期研究报告。其中包括一些环孢素治疗无效而他克莫司补救治疗成功病例。他克莫司如此优异表现很快激起广泛