高泌乳素血症与生殖的若干问题一

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高泌乳素血症与辅助生育技术

第一节泌乳素分子和生理

目录

第一节泌乳素分子和生理一．泌乳素基因二．泌乳素基因的调控三．泌乳素分子多态性及异构体生物活性四．受体和信号传导五．泌乳素细胞六．泌乳素调节（一）泌乳素分泌的自调节和旁分泌机制（二）泌乳素抑制因子（三）泌乳素释放因子（四）神经递质和泌乳素分泌调节（五）促生长激素神经肽（六）外周血的激素七．泌乳素合成、释放和清除八．泌乳素分泌的节律和生理变化九．泌乳素的功能十．泌乳素和免疫系统第二节高泌乳素血症原因和临床表现一．高泌乳素血症生理性原因（一）妊娠（二）哺乳（三）运动和锻炼（四）应激和其他刺激因素二．高泌乳素血症病理性原因（一）药物（二）下丘脑紊乱（三）垂体瘤（四）系统疾病（五）局部因素（六）多囊卵巢综合症（七）特发性高泌乳素血症（八）细微的泌乳素变化和一过性的高泌乳素血症（九）异位泌乳素分泌第三节临床表现和诊断一．高泌乳素血症的临床特点（一）生育期妇女（二）绝经后的妇女（三）男性二．高泌乳素血症的诊断和检查第四节高泌乳素血症对生殖内分泌和代谢系统的影响一．下丘脑和垂体二．卵巢和类固醇激素合成三．雄激素四．睾丸生殖和男性性功能五．子宫六．高胰岛素血症和胰岛素抵抗七．骨密度八．发育延迟第五节泌乳素相关不孕症和高泌乳素血症的治疗一．高泌乳素血症性不孕症二．高泌乳素血症性不孕症的治疗三．高泌乳素血症的药物治疗（一）多巴胺受体激动剂（二）疗效（三）副作用及其控制四．妊娠期间泌乳素瘤的风险和处理第六节辅助生育技术中相关的泌乳素

一．泌乳素基因

hPRL的基因已经被分离、克隆、测序，其位于6号染色体的短臂上，BG/2多型性已经被描述，但是在高泌乳素患者，未能发现该基因存在突变。hGH和hPRL之间有着高度的同源性。PRL和GH被认为是从一个共同的祖先基因进化而来，这个假说被很多事实所支持，例如他们具有共同的生物的和免疫的成分、免疫测定序列以及核苷酸序列的同源性。泌乳素基因家族的其他成员，以及人类胎盘泌乳素基因的cDNA也已经被克隆，它们的序列几乎都和垂体泌乳素的cDNA的相同。这就证实在每一个单倍体基因组中，只有一个泌乳素基因。一般认为，泌乳素基因是在四亿年以前从共同的生长泌乳激素（hGH-hPRL-hPL）祖先基因中分离出来的，这个时期也正是鱼类和四足类动物向各自的方向进化的时期。利用转基因鼠，已经构建了既能分泌GH又能分泌PRL的共同前体干细胞；并且试验证实那些能够表达GH基因并且向生长激素细胞分化的干细胞，在有丝分裂的后期也可以向泌乳素细胞方向分化。实际上，向生长激素方向分化的干细胞，在成年人的垂体中仍然存在，并且在一定的条件下可以分化成成熟的泌乳素细胞和生长激素细胞。这一类的干细胞在人类胎儿和患垂体瘤成年人的垂体中也存在。

二．泌乳素基因的调控

泌乳素的表达需要垂体特异性的转录因子pit-1。转录因子Pit-1，是POU区域家族的一个成员，能够激活并调节GH和PRL启动子的转录。虽然Pit-1的mRNA在鼠类的五种垂体细胞中都有发现，但是只有泌乳素细胞、生长激素细胞和促甲状腺激素细胞中存在着Pit-1蛋白。据报道，GH、PRL和TSH联合缺陷的病人，编码Pit-1的DNA序列存在着点突变。

对PRL基因研究还发现，Pit-1与核受体、甲状腺激素受体、糖皮质激素受体、雌激素受体之间也有依赖于DNA的特异性反应。人类的垂体腺和垂体腺瘤中有雌激素受体，Pit-1mRNA和ERmRNA也都在垂体瘤细胞中被发现。这就提示Pit-1和雌激素受体的反应可能会对泌乳素瘤的分化和生长起到一定的影响。控制泌乳素染色质转录的调节区域，能够和雌激素发生作用，后者呈现出了增强子的作用。除了Pit-1调控泌乳素基因表达以外，多种不同的激素通过多种细胞间的作用机制也参与了调控。已经证实DA、TRH、雌激素可以改变泌乳素基因的转录。

泌乳素基因在垂体以外表达的调控不受Pit-1的调节，例如，蜕膜、淋巴细胞甚至是子宫内膜癌细胞系。这些组织泌乳素基因的启动子位于垂体特异性调节位点上游大约6千Kb，Pit-1不参与其中。cAMP能够诱导在这些启动子激活，也就是说，蜕膜泌乳素基因表达的调控主要是经过cAMP信号传导通路。

三．泌乳素分子多态性及异构体生物活性

原来认为，泌乳素分子是一条单链的多肽，由个氨基酸残基构成，分子量为，分子内形成三个二硫键使得泌乳素分子折叠成球形。近年来，hPRL分子的多态性越来越受到人们重视。泌乳素分子的异构体在人的血浆和垂体中均有发现。使用放射免疫方法测得的血清泌乳素水平结果，并不是总和临床的结果相一致。例如有一部分人用放免方法所测得的泌乳素水平非常高，但是却没有溢乳、月经紊乱等症状；反之亦然。之所以这样就是因为泌乳素分子存在着多态性，在血液循环中泌乳素分子的免疫活性和生物活性是不一致的。至今已证实在人垂体，血清和羊水等体液中，至少存在4种形态的hPRL：

1，小泌乳素分子（L-hPRL），分子量大约是，是一非糖基化的单体激素，具有高度的受体亲和性、生物活性以及全部的免疫活性，

2，糖基化泌乳素分子（G-hPRL），分子量为，根据糖基的不同分为两种:G1-PRL和G2-PRL。两种分子的免疫活性均有所降低，G1-PRL的生物活性仅为G2-PRL的四分之一，

3，大泌乳素分子（B-hPRL），分子量是，用巯基乙醇还原处理使二硫键裂解后，几乎全部B-hPRL转化为L-hPRL，所以认为是糖小泌乳素分子的二聚体或者三聚体形式，

4，大大泌乳素分子（BB-hPRL），分子量为，将BB-hPRL重新柱层层析后，有部分转化为L-hPRL，认为是多个G-PRL以共价键形式结合的多聚体，具有免疫活性。

泌乳素分子的异构体形式在正常人和高泌乳素血症的病人中均存在，大泌乳素分子和大大泌乳素分子具有明显低的受体亲和力。Farkouh等报告三种hPRL的受体测定/放免测定（RRA/RIA）比值分别为：BB-hPRL0.，B-hPRL0.，L-hPRLl0.。用受体竞争结合分析证明，BB-hPRL的生物活性大约是L-hPRL的15％。用免疫分析法，将BB-hPRL和B-hPRL倍比稀释后进行测定，其稀释曲线与L-hPRL的标准曲线平行，表明这三种不同分子量的hPRL与抗体的亲和力相同，用免疫分析法无法鉴别。一般认为在正常人血清中BB-hPRL占总hPRL量10%，L-hPRL约占80％－90％。然而Farkouh等却发现正常人在基础（静息）状态下，BB-hPRL所占比率可高达12％－38％，B-hPRL和L-hPRL分别为18％和58％。妊娠妇女中B-hPRL所占比率较高（16％－31％）。对刺激hPRL分泌的因素，如TRH刺激试验，低血糖，哺乳吮吸等，主要促进L-hPRL分泌，结果使BB-hPRL所占比率显著降低。对B-hPRL影响不大。

那些患有高泌乳素血症却有正常生育能力的人，包括个别垂体瘤病人，其血浆中的泌乳素分子可能主要是以大大泌乳素分子的形式存在，这些病人的血清中BB-hPRL占总hPRL量的80%。BB-hPRL对溴隐亭的治疗反应也远不如L-hPRL好，所以溴隐亭治疗高BB-hPRL血症病人效果较差。

糖基化泌乳素分子较小泌乳素分子有较低的免疫活性，是绝大部分人血浆中泌乳素分子的主要存在形式。已知在正常人基础（静息）状态下，G-hPRL平均约占总hPRL的72％。在妊娠和哺乳期，以及在刺激分泌hPRL的因素（如TRH兴奋试验、低血糖等）存在时，NG-hPRL分泌迅速增加，成为主要形式；在垂体泌乳素瘤或其他高泌乳素血症的病人中也主要分泌NG-hPRL，故推测G-hPRL可能与调节hPRL的生物活性有关。据报道，糖基化和非糖基化的泌乳素分子，在生理条件下和受到刺激以后的分泌方式主要表现为：NG-hPRL合成后不立刻分泌，先行贮存，当有刺激因素存在时立即分泌；G-hPRL合成后即被释放，不涉及贮存的步骤。也许，直到出现更加敏感并且可以测量泌乳素生物活性的检测方法以后，我们就会把不同泌乳素分子以及临床的表现之间的关系弄清楚。

泌乳素分子在垂体腺和对泌乳素起反应的组织中会被酶解，其中的一个产物是16K-PRL，循环血中存在着16K-PRL。Clapp和他的同事发现，在微血管培养中泌乳素的16kDa片段具有抑制血管形成的作用。重组的人16K-PRL也可以抑制血管内皮细胞对于各种生长因子刺激的反应，而且对于泌乳素受体也有生物活性。16K-PRL对于血管内皮细胞有特异性的抗有丝分裂作用，但是完整的泌乳素分子不具有这种抑制血管形成的作用。这个发现有着重要的临床意义，多种不同的病理和生理过程中如创伤修复、抑制肿瘤生长、糖尿病性肾病及类风湿性关节炎等，都涉及到了新生血管形成的现象。

四．受体和信号传导

泌乳素受体先是在鼠类被克隆，而后是人类。和GH受体一样，它也是一次跨膜的受体，属于细胞因子受体超家族成员。hPRL不会和hGH受体相结合，但是hGH却既能和hGH受体结合又能和hPRL受体结合。有报道，hGH的晶体结构可以和hPRL受体的细胞外部分相结合。PRL受体存在两种形式，一类是由个氨基酸组成，另一类是由个氨基酸组成，它们都属于泌乳素生长因子受体超家族的成员，但是对于在第二信使水平，还未能清楚地认识它们之间的差异。这长的和短的两种形式的泌乳素受体都和PRL具有高度的亲和力，并且PRL和两种受体结合以后都能够引起细胞生长。

泌乳素受体在某些组织广泛的分布，例题韧带、下丘脑、垂体腺、胃肠道、前列腺、蜕膜、乳腺、骨组织、胎膜、睾丸支持细胞以及乳腺和垂体的肿瘤组织等等。泌乳素受体在不同的组织存在着不同的形式，鼠类有三种泌乳素受体，短的受体由个氨基酸组成，长的受体由个氨基酸组成，还有Nb2形式。除了锚定于细胞膜的泌乳素受体以外，还有可溶性的泌乳素受体，但是其来源还是不确定的。研究显示只是长的和Nb2这两种泌乳素受体具有信号传导的活性。

泌乳素和其受体表达于上述的各种组织提示在这些组织里可能存在着自分泌和旁分泌通路。虽然垂体泌乳素和它的靶器官之间没有发现典型的内分泌反馈环路，但是会存在与这些自分泌和旁分泌相关的另一种调节模式。在不同的物种之间。泌乳素分子的结构是保守的，但发挥的作用却是有很大的差异。比如在鱼类，泌乳素起得是调节电解质和体液平衡的作用，在啮齿类动物和羊，泌乳素起得是维持黄体功能的作用，在大多数哺乳动物，其具有刺激酪蛋白合成为泌乳作准备的作用。这可能也是其在多种组织广泛分布的原因。

泌乳素受体在胎儿分布密度更高分布更广，可能具有调节胎儿宫内发育和组织分化的作用。

近年来，人们对受体后的机制做了很多研究。泌乳素鼠类乳腺细胞和泌乳素受体结合以后，细胞内的磷酸化酪氨酸蛋白浓度增加，Src家族的酪氨酸激酶可能在这个过程中起到了信号分子的作用。进一步的研究发现，泌乳素受体的激活确实依赖于相关的细胞浆中的酪氨酸激酶，此酶对于信号传导来说是必须的。

除了Jak2激酶和Src家族以外，泌乳素还会诱导Ras的激活，Ras是一个肿瘤蛋白为从胞膜到胞核提供了另外一条通路。这条通路可能连接了泌乳素诱导的酪氨酸激酶激活和后发的丝氨酸/苏氨酸激酶Raf-1的激活。

鼠类含有一种在乳腺特异性表达的乳清酸蛋白基因。这个基因受DNA酶Ⅰ高敏感性位点激素性调节，主要是核因子Ⅰ和这些位点相结合，有趣的是，由PRL诱导乳蛋白基因表达的调节因子－乳腺因子的结合位点和核因子Ⅰ的位点非常靠近。

五．泌乳素细胞

合成和分泌泌乳素的细胞主要存在于腺垂体的侧后翼，泌乳素细胞数量占据了垂体细胞总数的40％－50％。垂体中泌乳素的含量是很低的，只含有μg左右，仅是GH的1％。研究发现，和GH相比泌乳素具有相当高的周转率，在乳腺接受刺激以后泌乳素可以迅速的合成积累，当刺激去除后储存的泌乳素又能迅速的耗尽，所以泌乳素的存储量是很低的，这同时也解释了垂体中泌乳素含量和泌乳素细胞数量之间不一致的现象。但是用一般的放射免疫的方法所测得的泌乳素释放后的浓度，并不能反映腺垂体内泌乳素细胞接受刺激后的周转的情况。

泌乳素细胞群体中还存在着功能性的差异。利用反转溶血蚀斑测定法研究单个泌乳素细胞的分泌情况，发现存在两类细胞亚群。一类细胞仅分泌少量的泌乳素，而另一类分泌的泌乳素量是前者的倍。后一类细胞，对多巴胺的抑制作用比较敏感，优先作出反应。电生理学研究的结果与此类似，也发现有两种细胞群体存在，一类是高静息电位细胞，其对于TRH反应敏感而对DA反应不敏感；另一类是低静息电位细胞，其对于DA反应敏感而对TRH反应不敏感。这种功能性的差异可能与细胞分泌功能的周期相关。

随着新的研究技术的利用，例如单层细胞培养、细胞印迹等方法，现已发展了完全不同于以往的垂体细胞群体的观念。例如应用双生化标签技术，确认了储藏有ACTH和PRL或LH、FSH等得多潜能细胞。泌乳素细胞群中，有在特发性泌乳素患者中具有抵制多巴胺作用的泌乳素细胞群；鼠的对于多巴胺无反应的泌乳素细胞亚群也被确认；还有仅能分泌少量PRL但对于TRH具有高反应的泌乳素细胞。研究表明，在牛垂体细胞培养中，甾类化合物对于分泌PRL的细胞和分泌GH的细胞具有是转分化作用。泌乳素异型体具有很大的不同质性。

六．泌乳素调节

泌乳素的分泌虽然没有靶器官激素反馈性的调节机制，但是其水平却是非常稳定的。泌乳素细胞合成与释放过程，和下丘脑之间存在着短环反馈，在下丘脑水平是受到双重调节，即PIF和PRF，在垂体水平有自分泌和旁分泌机制，外周血中的雌激素、甲状腺素、维生素D、糖皮质激素也能够调节泌乳素的合成、释放与基因表达。泌乳素细胞具有数目众多的细胞膜与核受体，这些受体具有多种特异性信号转换作用，使得泌乳素细胞可以对多种因素的调控作出快速的反应。

（一）泌乳素分泌的自调节和旁分泌机制

垂体的中央隆突存在着由激素和神经递质介导的基本的调节路径。并且还存在一些复杂的机制可以来放大对于泌乳素分泌的调控。首先，下丘脑的门脉系统存在逆行性的血流，这种结构可以通过短环反馈环的方式来进行分泌的自我调节。例如，在鼠的实验中，静脉内注射泌乳素可以导致中央隆突内多巴胺周转率的提高，这与其在哺乳期和妊娠期的一样的；但是如果行垂体摘除术或者是应溴隐亭进行治疗，则这个高的周转率将降低。这个实验也可以解释为什么分泌泌乳素的肿瘤患者会同时出现垂体内泌乳素成分降低的情况。其次，垂体内也存在泌乳素分泌自调节的机制，现已证明，在能够刺激泌乳素分泌增加的垂体细胞培养体系中加入放射性标志的氨基酸后，这些细胞能够利用这些氨基酸合成VIP，如果加入VIP的抗体到这样的培养体系中，则泌乳素分泌受到抑制。这个实验结果和临床的实验结果是一致的，即在给与病人VIP拮抗剂以后也可以造成泌乳素分泌抑制。因而，VIP起到了泌乳素合成和分泌自调节因子的作用。

许多文献报道，GnRH可以作为一个旁分泌因子和泌乳素细胞发生作用而导致泌乳素释放的增加。外源性的GnRH和GnRH激动剂也能诱导人的泌乳素的分泌。而且在绝经后妇女和黄体中期受纳洛酮作用的妇女，她们的泌乳素和LH脉冲式的释放是同步的。这些发现提示内源性GnRH脉冲式的释放可能同时导致泌乳素和LH的分泌。除此之外，更令人意外的是在体内和体外实验中，促性腺激素细胞对于泌乳素细胞合成泌乳素也发挥了调节作用。合成的GnRH，在鼠的融合体外实验和人的垂体单层细胞培养体系中，具有促进泌乳素分泌的作用。把从大的促性腺激素细胞中分离出来的泌乳素细胞和GnRH共同孵育，泌乳素的分泌没有增加；把上述两种细胞共同孵育，则GnRH又恢复了其对泌乳素分泌的促进作用。在人的垂体单层细胞培养体系中，同时加入GnRH拮抗剂和天然的GnRH会抑制泌乳素的分泌，但是把GnRH拮抗剂和合成的TRH同时加入这个体系中，不会出现迟发性的泌乳素释放现象。另一个研究是把α-LH和胎鼠泌乳素细胞共同培养，能够引起这些细胞的分化。把β-LH或FSH与人垂体细胞体外共同培养不会刺激泌乳素分泌。泌乳素细胞和促性腺激素细胞在解剖学的联系非常紧密，这也支持上述的观点。GnRH相关肽（GAP）是GnRH前体的构成性肽，在啮齿动物模型中能够它能够抑制泌乳素的分泌。现在有人在研究，患有高泌乳素血症的妇女是否存在GAP基因序列的突变，发现在这些患者中该基因没有出现大片段的缺失，但是小的缺失、插入或者点突变不能被排除。

除了上述的内分泌、自分泌和旁分泌机制参与泌乳素分泌的调节以外，近泌分泌作用即细胞与细胞、细胞与基质之间的反应，也参与了泌乳素分泌的调节。相邻细胞之间或者细胞与基质之间可以不通过任何可扩散的交换物质进行信息交流，它们是通过锚定于细胞膜或者是基质中的物质，这些物质能够激活靶细胞上的受体，进行信号传递的。在体外培养中，垂体前叶细胞对泌乳素的分泌看起来是与细胞密度相关，例如，在细胞起始密度是00个每孔的培养基中，其所分泌的PRL浓度是个每孔的十倍。

（二）泌乳素抑制因子

1．多巴胺目前，已经直接证实了下丘脑－垂体的门脉系统中存在着多巴胺，下丘脑的多巴胺是主要的PIF。这在体内外实验及动物和人体实验中都证实。

PRL曾经被认为是垂体前叶激素中唯一一种只受抑制因素调节的激素。这个观念是从垂体的在体移植研究中树立起来的。几十年以前，有人把垂体移植到了肾的包囊下，这是一个远离下丘脑调节的地方，发现垂体泌乳激素的成份明显的增多，因而证明了在下丘脑存在着抑制垂体泌乳素分泌的因素，并且认为只有一种抑制因子参与了泌乳素分泌的调节，起到主要的调节作用。以后的体外实验又发现下丘脑的提取物可以抑制垂体分泌泌乳素；DA可以抑制垂体分泌泌乳素等现象。再后来的大量实验证明多巴胺是生理状态下泌乳素分泌的主要抑制因子(PIF)。并且还发现，鼠类中垂体柄中血浆的多巴胺浓度是外周血中的5到10倍，其足以降低泌乳素的水平，一些能够导致泌乳素急性分泌的刺激因素通常都能够引起门经脉多巴胺水平的急剧降低。这种神经递质不管是在体内实验还是在体外实验中均能迅速的抑制泌乳素的释放。通过猴和鼠的吮吸试验也能证实多巴胺是泌乳素分泌的调节因子，当乳头受到吮吸时，下丘脑的多巴胺分泌会出现下降同时还会导致泌乳素分泌的升高，但是这个升高是有限制的。但是，这个短暂的多巴胺下降的想象是否是吮吸导致的泌乳需分泌升高的直接原因还未能得到证明。鼠的在体实验研究表明，在中央隆起产生的多巴胺然后分泌到下丘脑的门脉系统而造成其抑制作用的。这个结论直到多巴胺在垂体的门脉系统被测量到才得以作出。对正常人和高泌乳素血症患者以不同的速率静脉灌注DA，发现DA对泌乳素分泌有抑制作用并且有剂量依赖关系。虽然DA不能通过血脑屏障，但是中央隆起和腺垂体都在血脑屏障以外，静脉灌注的DA还是可以对泌乳素细胞直接作用的。当DA灌注率为0.μg/kg/min时，就可以获得明显的泌乳素分泌的抑制效果，当达到4μg/kg/min时取得最大的抑制效果。当DA灌注停止以后，很快会出现泌乳素分泌的显著反弹，这就说明DA只是抑制了泌乳素的分泌，而不影响泌乳素的合成。灌注多巴胺以后使得基础泌乳素水平急剧下降的现象，能被使用多巴胺受体阻断剂－甲氧氯普胺后反转。多巴胺能够阻断由低血糖、精氨酸和TRH等所致的泌乳素分泌增加的过程。左旋多巴是DA的前体，使用左旋多巴也可以获得和DA一样的抑制泌乳素分泌的效果。左旋多巴可以通过血脑屏障，直接加速DA的合成而不受到限速酶的影响。使用左旋多巴（0.5g）以后泌乳素水平下降到2.5个小时达到最低值，到4个小时左右恢复正常然后还可以出现反弹现象。实验发现，即使去甲肾上腺素的转化被阻断，左旋多巴对泌乳素分泌的抑制仍然存在，这表明泌乳素分泌的调节直接受下丘脑的DA作用，不需要去甲肾上腺素的参与。中枢性的给予促黑素激素以后也可以激活TIDA神经元，使得泌乳素细胞分泌的泌乳素减少。

目前DA在这个短环反馈中具体的神经分子生物学机制已经得到了阐明。

TIDA调节泌乳素分泌起到的是神经激素的作用，而不是神经递质的作用。释放多巴胺到中央隆起的神经轴突，来源于下丘脑的弓形核和腹内侧核。这条通路又称为结节漏斗多巴胺通路（TIDA）。在中央隆起外侧区所有的神经轴突终末端中，DA的轴突终末端占了1/3。当然，也有一些TIDA神经元并不在中央隆起终止，而是伸展到了后叶和中叶。DA的生物合成和释放主要发生在轴突的终末端，紧靠着门静脉的毛细血管。酪氨酸是的所以儿茶酚胺类物质生物合成所必须的前体氨基酸。其转运到脑部以后，被儿茶酚胺能神经元摄取，并且在这些神经元内转化成了左旋多巴。反应过程受到限速酶――羟化酶的调节，此限速酶又受到其产物的抑制，增加神经元内DA的浓度会导致DA合成减少。受到L-氨基酸脱羧酶催化作用后，DOPA很快的脱羧为DA。新合成的DA在神经的终末端既可以储存也可以释放。DA是在中央隆起外侧层被释放到门静脉中去的，然后和泌乳素细胞的受体相结合。最后，结合到受体上的DA在单氨基酸氧化酶的作用被氧化失活。

DA和泌乳素细胞上的受体结合，导致泌乳素分泌抑制。DA受体位于泌乳素细胞的质膜上，归类于D2亚型，D2多巴胺受体的cDNA已经被克隆。在细胞水平上，多巴胺作用于泌乳素细胞是通过依赖于cAMP和依赖于钙的两种途径。泌乳素细胞D2多巴胺受体和DA形成复合体以后，会激活细胞膜上的抑制性Gi蛋白，腺苷酸环化酶的抑制的反应便随之发生，进而使能够引起钙依赖泌乳素释放的cAMP的产量下降，就是说多巴胺是在转录水平抑制泌乳素的合成，这个作用是被cAMP放大的。同时还抑制了磷酸肌醇的代谢，降低了细胞内的钙动，抑制了钙通过钙通道的转运。通过影响钙动和肌醇磷酸途径，降钙素能够抑制由TRF诱导的泌乳素的释放，因而可以推测，降钙素可能作用于和磷脂酶-C关联的受体而发挥抑制的作用。当DA撤退以后，跨膜的信号会引起泌乳素的迅速释放。具体经过是腺苷酸环化酶诱导生成cAMP，磷脂酶C使得细胞膜上的双磷酸磷脂酰肌醇水解成为三磷酸肌醇和甘油二酯，三磷酸肌醇可以作为第二信使动员细胞内质网储存的Ca2+释放，引发泌乳素的释放。甘油二酯可以激活蛋白激酶C并引发Ca2+依赖的泌乳素释放过程。调节泌乳素分泌的蛋白激酶C通路也可以被其他促分泌的因素激活，例如TRH等。当DA撤退的时候，TRH激活蛋白激酶C的作用效果延长，增强了泌乳素分泌。

难以令人理解的是，虽然我们已经明确D2DA受体的激活是抑制泌乳素分泌的，但是在某些实验条件下却能出现刺激泌乳素分泌的效果。D1和D5DA受体被激动后会引起腺苷酸环化酶的激活，当DA和泌乳素细胞上的这两种受体结合以后会刺激泌乳素的分泌。目前在鼠类的腺垂体中已经找到了D5DA受体的mRNA。

2．促性腺激素相关肽大量实验表明，除了DA以外，可能还存在其他的PIF多肽。可能性较大的如GAP，它是GnRH前体的56氨基酸部分。最初的研究发现克分子当量的GAP对泌乳素分泌的抑制作用是多巴胺的四倍。用免疫学的方法研究鼠类的GAP，发现内源性的GAP被中和以后会引起泌乳素基础水平的升高。鼠的GAP1-13也有轻微的泌乳素分泌抑制作用。而研究发现绵羊的GAP对于促性腺激素和泌乳素分泌均无作用。在很少的几个关于狒狒和人的垂体细胞体外培养的实验中，发现GAP1-13没有泌乳素分泌的抑制作用。所以说关于GAP和其代谢产物是否是泌乳素分泌的抑制因子的争论已经存在多年并且仍将存在下去，其对人生理性的泌乳素分泌的调节作用也是尚无定论。

3．GABA和泌乳素另外一种对于泌乳素生成有抑制性作用的因素可能是γ-氨酪酸（GABA）,体内和体外实验都证明GABA也是一种PIF,

1,结节漏斗的通路的神经元在弓状核的核周质和中央隆起的终末端均存在着GABA，

2，GABA被分泌到门静脉，垂体泌乳素细胞存在GABA受体，门静脉的GABA浓度与泌乳素分泌成反比,

3，GABA能神经元活动增强时，基础泌乳素水平和由乳腺刺激所引起的泌乳素升高的程度都受到了抑制,

当然多巴胺的抑制效果远远强于GABA的效果，但是这两类物质所通过的途径也是不一样的，在体内外实验中，静脉灌注DA停止以后，泌乳素的分泌出现明显的反弹，但是GABA没有这样的现象。多巴胺能诱导新合成的泌乳素进行存储，因此一旦多巴胺撤退以后将引起泌乳素大量的释放。GABA作为PIF只是对特定的刺激作反应，是间断的发挥作用，

蝇蕈醇是一种GABA受体激动剂，在鼠的体外实验中，它和GABA都能抑制泌乳素的合成和释放。但是使用诸如印防己毒素、荷包牡丹碱这样一些GABA受体阻断剂以后，引起的泌乳素释放的结果是不一致的。由于研究人类的GABA的实验设计方案不同，出现了相互矛盾的结果。如果给人注射GABA的生物代谢产物像γ-羟基丁酸、γ-氨基酸β-羟基丁酸或蝇蕈醇，会引起泌乳素和平的中度增高；如果使用的是GABA自身，几天以后会导致泌乳素水平的中度降低。用丙戊酸钠激活内源性的GABA能神经系统以后，可以抑制产褥期乳头刺激导致的泌乳素水平升高的程度。总而言之，GABA和GAP一样，它们在人类和动物中的生理作用还需要作进一步的研究。

（三）泌乳素释放因子

虽然泌乳素分泌的基本调节是呈抑制性的，但是研究发现，体外培养的垂体后叶细胞能够以一种特殊的方式来刺激泌乳素的分泌和释放。在垂体的前叶和后叶细胞共同培养中，能够进一步加大泌乳素细胞对于TRH的反应。因此推测存在着一种泌乳素释放因子，对于早期孕鼠，垂体后叶切除以后能够长期地减弱其夜间的泌乳素峰，这方面是支持垂体叶存在泌乳素释放激素的假说的，认为泌乳素分泌在下丘脑-垂体轴上不同的水平是受到包括抑制性的和刺激性的多种化学性信号调节的。泌乳素释放的急性活动也是需要有PRF参与的，例如在特定的条件下，泌乳素分泌量的增加并不伴随门静脉中DA水平的下降，即使在DA最大抑制浓度时，急性的泌乳素释放仍然可以出现。目前仍然不能肯定哪一种因子是泌乳素释放因子，但是确实有很多物质能够引起泌乳素一过性释放的，包括TRH、血管活性肠肽（VIP）、血管紧张素Ⅱ等。

1．甲状腺激素释放激素TRH作为TRF曾经作过广泛发讨论。在体内外实验中，下丘脑的TRH都表现出刺激垂体释放泌乳素的作用。在体外试验中，TRH既能够刺激泌乳素的合成也能够引起其释放。体外诱导泌乳素释放需要有一定的TRH浓度，范围大约为到pg/ml，这和其在门静脉的浓度相近。泌乳素细胞上有TRH特异性的受体，TRH和其受体结合以后几分钟就可以刺激泌乳素基因的转录，使得细胞浆内泌乳素的mRNA增多，还出现泌乳素的急性释放现象。一般认为，TRH所引起的效果，是通过磷脂酶C介导的磷脂肌醇水解引起细胞内储存池Ca2+释放以及钙脂依赖的蛋白激酶C介导的泌乳素释放。

给鼠类使用TRH抗血清以后，出现泌乳素分泌减少的现象。T3和T4也会通过TRH影响泌乳素分泌，外周血中T3和T4水平低于正常的时候，会引起泌乳素的分泌增加；高于正常的时候垂体中泌乳素mRNA减少，释放受到抑制。雌激素受体和甲状腺素受体同属于一个基因超家族，但是两者对于泌乳素合成与分泌影响的结果是截然相反的，雌激素可以增强泌乳素的基础水平以及泌乳素诱导的泌乳素的释放强度。所以说，TRH介导的泌乳素释放可以被循环血中的雌激素、甲状腺素和抗甲状腺的药物所调节。

TRH是灵长类动物泌乳素分泌的一个强有力的刺激因子，同时还能够引起TSH和循环T3浓度的升高。然而，尽管两者看起来存在着必然的联系，但是泌乳素的分泌并是不依赖于TSH分泌的，例如，在吮吸刺激以后会引起短时相的泌乳素释放，而没有出现TSH同时分泌增加的现象。所以说在以临床疾病中，TRH可能是起到了泌乳素释放因子的作用，但是在正常的生理性的泌乳素分泌调节过程中，其所起到的作用是极其微弱的。

2．血管活性肠肽和催产素大量实验证明其他的多肽也有促进泌乳素释放的作用。垂体的门静脉血中有高浓度的VIP和催产素，腺垂体中同时存在着它们的特异性受体。这些神经肽起到了PRF的作用。VIP是一个由28个氨基酸残基组成的多肽，现在证实其遍布整个神经系统，但主要存在于室旁的核和视上核小细胞的核周质以及中央隆起外侧区的轴突终末端。它的释放受到前列腺素的调节。垂体前叶组织可以合成VIP，其参与了调解垂体内泌乳素分泌的过程，但是确切的机制尚不清楚。为了探讨VIP作为一种泌乳素释放因子，人们使用被动免疫中和技术做了一系列的相关研究。给鼠类使用抗-VIP抗血清以后，泌乳素对于吮吸刺激、乙醚诱导、雌激素刺激的反应被部分的抑制，在多巴胺受体被阻断以后的鼠类，脉冲性的泌乳素分泌也被部分的抑制。VIP的前体是一个由个氨基酸残基组成的20KD大小多肽，这个前体同时也是PHM的前体。PHM由27个氨基酸残基构成。由于猪的PHM的氨基端的最后一个残基是异亮氨酸，所以也称为PHI。PHM和VIP共同存在于下丘脑和中央隆起。有趣得是PHI具有和VIP相似的作用，在鼠类的体内和体外实验中都能够刺激垂体泌乳素的分泌。而且，同时使用抗-PHI和抗-VIP抗血清进行免疫学的中和，会使由5-羟色胺酸和乙醚诱导的泌乳素反应受到强烈的抑制，这种抑制作用强于其中任何一种单独使用所达到的效果。但是在人类实验中仅有部分的结果证明PHM有刺激泌乳素分泌的作用。VIP可以在下丘脑和垂体两个水平刺激泌乳素的分泌，VIP可能是通过刺激催产素释放而刺激泌乳素释放的。在垂体水平，VIP可以影响DA对腺苷酸－cAMP系统的抑制作用，泌乳素细胞本身也产生VIP。VIP的这种自分泌可以解释经常出现的泌乳素自发分泌现象。人静脉灌注VIP以后可以导致泌乳素水平的迅速升高。抗-VIP的抗血清在体外实验中表现出了抑制垂体分散细胞分泌泌乳素的作用，这提示在垂体存在着泌乳素分泌的自调节机制，而VIP起着重要的作用。除了能够刺激泌乳素释放以外，VIP还可以增加垂体的泌乳素mRNA的含量以及刺激泌乳素的合成。泌乳素合成增多的状态下，诸如哺乳，下丘脑VIPmRNA的水平也跟着升高。虽然实验已经证明VIP是泌乳素释放因子，但是VIP和PHM,下丘脑的VIP和垂体的VIP之间确切的关系，以及VIP和PHM与其他PRF作用确切关系，仍然需要进一步的澄清。

3．血管紧张素血管紧张素Ⅱ，不管在体外实验还是体内实验中，均展现出了刺激泌乳素分泌的作用。泌乳素细胞上存在血管紧张素Ⅱ受体也表明了这个论点。注射血管紧张素Ⅱ可引起泌乳素快速的释放，其作用强度大大得高于TRH的作用。并且这个反应可以为血管紧张素Ⅱ拮抗剂—沙拉新—所阻断。和TRH相比，AⅡ的作用更强更快但是比较短暂。AⅡ作为一种八肽在很多物种的脑组织中存在，并且主要分布于下丘脑和中央隆起，可能和门静脉分泌以及泌乳素分泌调节有关，垂体泌乳素细胞AⅡ的受体也可以和循环血中的AⅡ相互作用，因此肾素－血管紧张素系统的变化会影响到泌乳素的释放。肾素－血管紧张素系统中所以相关的活性物质，在垂体泌乳素细胞中都有存在，但是其他的垂体细胞并不是如此，所以说AⅡ对泌乳素的释放可能存在着自分泌调节作用。但是具体的机制还有待进一步的研究。

（四）神经递质和泌乳素分泌调节

在各种生理和应激状态下，多种神经递质和神经调质可以调节泌乳素的释放。

1．5-羟色胺虽然5-羟色胺不能通过血脑屏障，但很多实验发现增高的5-羟色胺可以引起泌乳素的释放，低的5-羟色胺水平会减少泌乳素的分泌。5-羟色胺对泌乳素分泌的影响并不依赖于DA。发现如下：

1，用5-羟色胺摄取抑制剂－氟西汀预处理以后，再给予5-羟色胺酸，鼠泌乳素水平会出现明显的升高，下丘脑中底部的5-羟色胺受体被脑内注射的5-羟色胺激活以后，会出现血浆泌乳素水平的升高，并且呈剂量依赖关系，

2，喹哌嗪是一种5-羟色胺受体激动剂，可以刺激泌乳素的分泌。

3，L-色氨酸是合成5-羟色胺的一种物质，人口服或者注射L-色氨酸5到10g会导致泌乳素的急性释放。

4，赛庚啶是5-羟色胺拮抗剂，口服以后可以抑制5-羟色胺酸诱导的泌乳素释放作用。

5，美西麦角具有阻断5-羟色胺的成份，能明显的抑制静息时的泌乳素水平。

6，产后妇女服用美西麦角以后，可以阻断吮吸和乳头刺激所致的泌乳素的急性释放和基础水平。

这些结果表明，人类和鼠类一样，血清素能通路的激活可以导致泌乳素的释放的增加。

2．内源性阿片实验证明鼠类泌乳素分泌所受阿片肽的调节主要是通过抑制多巴胺更新和释放进而起到调节泌乳素分泌的作用。鼠类和猴的体外实验发现，当阿片受体被纳洛酮阻断以后，泌乳素的释放降低。在人类，使用外源性阿片肽以后能引起泌乳素的释放；但是以不同的速率灌注纳洛酮不会对泌乳素的释放产生影响，包括基础水平和受到各种刺激以后。高剂量的纳洛酮对产褥期、乳头刺激、泌乳素微腺瘤等所致的高泌乳素血症均没有效果。外源性的阿片肽能诱导泌乳素的释放但是内源性的阿片肽如何调节泌乳素的释放还不清楚。

3．组织胺组织胺是中央隆起内浓度最高的下丘脑神经递质，能够和两种受体结合，H1和H2受体。在鼠类，脑室内灌注组织胺以后，会诱导泌乳素的迅速的释放，而H2受体剂－西咪替丁和雷尼替丁可以使这种组织胺的作用受到抑制，紧张引起的泌乳素分泌增加也可以被此类药物所缓解。但是在人类西咪替丁却能引起泌乳素分泌增加以及溢乳。这又证实了另外一个试验发现，组织胺可以通过两种方式而影响泌乳素的释放，其和H1受体结合进而刺激泌乳素的释放，其和H2受体结合进而抑制泌乳素的释放。组胺诱导的泌乳素释放可以部分的和5-羟色胺能通路有关。

4．神经降压素和P物质这两种从牛的下丘脑分离出的物质都可以刺激鼠的泌乳素的释放。给恒河猴脑室内使用P物质，会导致血清泌乳素水平的迅速增高。两者的作用机制未知。

其他具有刺激泌乳素释放作用的多肽还有很多，例如神经降压素、胆囊收缩素、肠促胰液肽、胃泌素、铃蟾肽、上皮生长因子、纤维性生长因子和促生长激素神经肽等等。但是这些物质究竟在泌乳素分泌调节中起到什么样的作用还不明确。最近，人们又从人的下丘脑分离出一种由87个氨基酸残基组成的多肽，它可以和人垂体上的特意性的受体结合，并且有刺激培养中的鼠类垂体细胞分泌泌乳素的作用。从牛、鼠类和人大脑中分离出的这种多肽的cDNA具有高度的保守性，其有可能也是一种PRF。

（五）促生长激素神经肽

是一个广泛的分布于中枢和外周神经系统、垂体前叶、肾上腺髓质等，能够调节PRL和GH分泌的调节多肽。人类的泌乳素细胞中有促生长激素神经肽，鼠类的泌乳素细胞中促生长激素神经肽和糖皮质激素共同存在。垂体促生长激素神经肽的表达对于雌激素水平非常敏感，当泌乳和妊娠的时候，其水平会有显著的升高，外源性的17β-雌二醇也能诱导这种激素mRNA水平的明显增加。鼠类促生长激素神经肽为少数的泌乳素细胞所分泌，是VIP诱导泌乳素释放过程中所必须的物质。增高的雌激素水平能够使得分泌这种神经肽的泌乳素细胞数目增加，后者所引起的泌乳素基础水平的增加又能够被此肽的抗血清所完全抑制。促生长激素神经肽还是一种泌乳素细胞的生长因子，对其进行免疫中和以后，泌乳素细胞的有丝分裂受到了抑制。鼠类的促生长激素神经肽对于泌乳素细胞有旁分泌的作用，雌激素对泌乳素细胞增殖和激素释放的作用是受到局部分泌的促生长激素神经肽调节的。促生长激素神经肽也能刺激hGHRH的基础水平，但是其对于泌乳素的调节还不清楚。很多实验发现正常人静脉灌注促生长激素神经肽以后仅是有GH的增加，泌乳素水平并没有变化。因此促生长激素神经肽可能仅起到局部的自分泌和旁分泌的作用。

（六）外周血的激素

此类中有多种激素能够影响到泌乳素的合成和分泌。它们的共同特点就是都能和类固醇受体基因超家族的受体结合。

1．糖皮质激素：地塞米松能抑制泌乳素基因的转录，这主要于糖皮质激素受体和其DNA结合位点的作用有关。这种作用解释了临床上，低泌乳素血症常常和皮质醇增多症联系在一起。

2．维生素D：研究鼠的垂体细胞系发现，维生素D3对于泌乳素的释放和其mRNA的生成都有直接的抑制作用，慢性肾功能衰竭所导致的高泌乳素血症可以被维生素D3缓解，但是这种维生素是否是一种泌乳素调节因子还有待进一步的研究。

3．雌激素：雌激素能明显的促进泌乳素在垂体的生物合成和释放。这种效果是呈剂量和时间依赖的，给予绝经后妇女和男性以药理剂量的雌激素会使得泌乳素分泌出现快速的和大幅度的增加，同时伴随着血清LH和FSH水平的降低。在雌激素治疗过程中，出现的泌乳素水平的升高主要是泌乳素分泌的幅度增加了，而泌乳素间断性的分泌频率并没有改变。

当使用排卵前循环血雌激素浓度的剂量时，生育年龄妇女泌乳素分泌表现为夜间的泌乳素分泌增加，而白天的泌乳素分泌只发生很小的变化。

雌激素对于泌乳素产生的这种作用结果可以被以下的机制解释，

1，雌激素和泌乳素细胞里的受体结合，导致了泌乳素基因的激活并且出现PRLmRNA的增加，

2，在垂体水平，雌激素有抗多巴胺能的作用，可以显著的降低DA对泌乳素分泌的抑制作用。雌激素可能是与D2受体作用阻止其对Gi的激活，打断了DA的抑制性信号传导，使得泌乳素的合成与释放增加，但是雌激素的这种抗多巴胺能的作用目前只在鼠类被证明。

3，雌激素可以上调TRH受体，其对TRH的敏感性增加，进而TRH诱导的泌乳素分泌作用也随着增加。

总之，雌激素增强泌乳素合成释放的机制是多方面的，包括泌乳素DNA的合成增加、TRH受体水平的增加、DA活动的降低、

4．孕激素：在雌激素使用以后再给予孕激素，会引起卵巢切除妇女和猴出现泌乳素和LH的急性的释放。泌乳素细胞具有丰富的雌激素受体，但是不存在孕激素受体，这一点是和促性腺激素细胞不同的，后者两种受体均存在。因此孕激素对泌乳素细胞的作用并不是直接的，确切的机制仍然还是未知的，但是可能是通过下丘脑来发挥作用的，孕激素能诱导GnRH的释放，通过这种旁分泌最终影响到泌乳素的释放。有实验发现，雌激素能诱导下丘脑表达孕激素受体以及促性腺激素细胞GnRH受体的表达。

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