钙剂和维生素D在骨质疏松防治中的经典作用

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年美国国立卫生研究院(NIH)将骨质疏松定义为：以骨强度下降、骨折风险增加为特征的骨骼系统疾病[1]。骨强度反映骨骼的骨密度和骨质量。骨质疏松可分为原发性和继发性。原发性骨质疏松又可分为绝经后骨质疏松和老年性骨质疏松、特发性青少年骨质疏松。继发性骨质疏松是指任何影响骨代谢的疾病和药物引起的骨质疏松。

用于治疗骨质疏松的药物分为两大类，第一类为抑制骨吸收药，第二类为促进骨形成药，但无论是哪一类药物都必须与基础治疗联合才能达到最佳效果，基础治疗除了调整生活方式外，还需补充足够的维生素D和钙剂，本文将对维生素D和钙剂作为骨质疏松的基础治疗方面作一综述。

维生素D的代谢

维生素D分为维生素D2和维生素D3，维生素D2主要存在于经紫外线照射的蘑菇中，维生素D3主要存在于多脂肪的海鱼中，这种鱼类包括野生三文鱼、鳕鱼、沙丁鱼、鲭鱼、金枪鱼等[2,3]。由于富含维生素D2或D3食物种类很少，维生素D主要来源于机体皮肤内的合成，皮肤组织内的7-脱氢胆固醇经阳光中的紫外线照射后形成的维生素D3原，后者在皮肤温度作用下生成维生素D3。维生素D2和D3(统称为维生素D)被吸收入血后与维生素D结合蛋白(DBP)结合，随后被运输到肝脏。在肝脏，维生素D经25-羟化酶(CYP27A1)羟化后转化为25-(OH)D，后者是维生素D在循环中的主要存在形式，是反映维生素D营养状况的唯一指标。25-(OH)D与维生素D结合蛋白结合进入血液循环，并在肾脏1α-羟化酶(CYP27B1)催化下生成活性代谢产物1,25-(OH)2D。1,25-(OH)2D进入血液循环后，同样与维生素D结合蛋白结合，并随血液循环达到其作用的靶器官，如小肠、骨骼及肾脏，分别与上述组织细胞中的维生素D受体(VDR)结合后发挥其生物效应。

肾脏及其他许多1,25-(OH)2D的靶器官中含有24-羟化酶(CYP24A1)，该酶可将25-(OH)D和1,25-(OH)2D羟化为无活性的24,25-(OH)2D和1,24,25-(OH)3D。1,25-(OH)2D可激活细胞内的24羟化酶，从而促进25-(OH)D、1,25-(OH)2D分别向24,25-(OH)2D和1,24,25-(OH)3D的转化，使25-(OH)D和1,25-(OH)2D的水平降低[2]。维生素在体内的代谢还受钙、磷、甲状旁腺激素(PTH)、纤维母细胞生长因子23(FGF23)、性激素、降钙素和催乳素等因子的调节[4]。

维生素D对骨骼的作用

1,25-(OH)2D作用于肠道、肾脏、骨骼以调节钙磷代谢，在小肠中，1,25-(OH)2D促进钙、磷的吸收[5]，在肾脏中，1,25-(OH)2D增加肾小管对钙、磷的重吸收[6]，以维持正常的血钙、磷水平，从而维持正常的骨代谢平衡。在骨骼中，1,25-(OH)2D的作用尚不完全清楚，目前所知的作用包括：①促进骨基质形成及类骨质的矿化[7]；②促进成骨细胞的分化，促进碱性磷酸酶[8]、骨钙素等蛋白[9]的合成；③诱导RANKL的表达，从而促进成骨细胞增殖，促进破骨细胞的活化[10]。因此，1,25-(OH)2D对成骨细胞有直接刺激作用，对破骨细胞有间接刺激作用。虽然1,25-(OH)2D对骨骼有直接作用，但有研究资料[11]表明，对于VDR缺乏的患者及VDR敲除的小鼠，可以通过补充足够的钙、磷而改善甚至完全纠正维生素D缺乏所致的佝偻病，但通过补钙所形成的骨骼在质量上是否与正常骨骼相同仍存争议。尽管如此，这些研究仍然提示，1,25-(OH)2D需要通过钙才能完全发挥作用，而钙可以在某种程度上部分弥补维生素D缺乏所致的骨骼缺陷。

维生素D的水平

人体内1,25-(OH)2D的半衰期较短，只有15min，受PTH、钙和磷的调节，因此血液循环中1,25-(OH)2D的水平通常比较稳定，相比之下，25-(OH)D半衰期较长，可达1～2个月，且不受PTH、钙和磷的调节，故血清25-(OH)D水平能真正反映体内维生素D的营养状况[2]。

年美国医学[12]提出血清25-(OH)D水平维持于20ng/ml即可满足至少97.5%的人群的需要。而美国内分泌协会提出的《临床实践指南》[12]提出血清25-(OH)D水平应维持在30ng/ml以上。多数专家认为维生素D缺乏是指血清中25-(OH)D浓度小于20ng/ml(50nmol/L)，20～29ng/ml(50～72nmol/L)为维生素D不足，≥30ng/ml为维生素D充足，维生素D中毒时，血清25-(OH)D浓度往往大于ng/ml(nmol/L)[2,13-17]。血清25-(OH)D与PTH（甲状旁腺素）呈反比关系，血清25-(OH)D水平降低时，血钙降低，PTH上升，这实际上是机体的一个代偿过程，上升的PTH刺激1α-羟化酶的活性，使25-(OH)D转化为1,25-(OH)2D的效率提高，同时，PTH还作用于肾小管和骨骼，结果使血钙回升，因此PTH可以作为维生素D缺乏的生物活性标记物。既往研究显示，在成年人，PTH达平台期时，血清25-(OH)D水平在30～40ng/ml[18,19]。因为目前所能测定的血清25-(OH)D水平为总25-(OH)D水平，即与维生素D结合蛋白结合的25-(OH)D的水平，并非游离的25-(OH)D水平，因此，在测定血清25-(OH)D水平时需综合考虑患者肝功能、白蛋白水平、有无肾脏丢失蛋白、是否怀孕或使用雌激素等情况。

钙在骨骼中的作用与需要量

人体的许多生理功能都需要钙的参与，包括神经肌肉活动、细胞膜功能、激素分泌、酶活性、血液凝固及骨骼矿化[7]。食物为人体钙的主要来源，吸收部位主要在空肠，其次在回肠和结肠。成人体内钙的总量一般约g，其中99%的钙分布在骨骼和牙齿中，其余则分布在体液及软组织中。在骨骼中，钙、磷、镁以羟磷灰石结晶的形式存在，决定骨骼的机械强度，并作为矿物质的储存池。足够的钙摄入可以补偿人体从尿液及消化液中钙的丢失，并防止钙从骨骼中释放[7]。世界各国的钙推荐摄入量有所不同，中国营养学会制定的成人每日钙摄入推荐量以元素钙计算为mg，这是获得理想骨峰值、维持骨骼健康的适宜剂量，绝经后妇女和老年人的每日钙推荐量为mg[1]。

维生素D和钙在骨质疏松治疗和预防中的应用

目前骨质疏松的防治药物包括骨吸收抑制剂和骨形成促进剂。而维生素D和钙为所有药物治疗的基础，更何况骨质疏松症患者常常伴有维生素D的不足甚至缺乏。年美国医学会(IOM)依据骨骼健康所需，制定了维生素D的推荐每日摄入量[12]，建议不足1岁的婴儿每日推荐摄入量为IU，大于1岁的幼儿、儿童及小于70岁的成人的每日推荐摄入量为IU，大于70岁的老年人每日推荐摄入量为IU。而美国内分泌协会(ES)提出的《临床实践指南》[12]则建议不足1岁的婴儿的每日需要量为～IU，1岁以上的幼儿及儿童每日需要量为每日～IU，19岁及大于19岁的成年人需要量为每日0～IU。

欧洲骨质疏松症和骨关节炎临床和经济学会(ESCEO)推荐将50nmol/L(20ng/ml)作为骨质疏松症患者血清25-(OH)D最低浓度标准，以确保最佳的骨骼健康。低于此水平时则建议每日补充维生素D3～IU，每天0IU为补充维生素D3的上限，对于存在摔倒及骨折高风险的老年患者，ESCEO建议血清25-(OH)D水平维持在75nmol/L(30ng/ml)[20]。

由于许多抗骨质疏松药物需要在充足的钙及维生素D时才能发挥最大效应[21]，所以保证足够的钙剂及维生素D的摄入应作为防治骨质疏松的基础治疗。在抗骨质疏松药物抑制骨吸收或促进骨形成的同时，如果不及时补充钙剂和维生素D，钙将从血液进入骨骼，使血钙降低，导致继发性甲状旁腺机能亢进，从而使骨吸收增加，最终将抵消抗骨质疏松药物的效应。已有足够的证据表明，补钙能够有效地减少绝经后妇女的骨量丢失，尤其对于每日摄钙较少的女性(mg/d)[22]。有研究表明，补钙每年可以减少1%的骨量丢失[23]。一项包括15项试验的Meta分析显示，每日补充钙剂可以减少晚期绝经期妇女的骨量丢失[24]。目前最常见钙剂为碳酸钙，其他的包括乳酸钙、葡萄糖钙、柠檬酸钙和羟磷灰石。其中以碳酸钙最常用、含钙量最高，但在肠道的吸收效率不如柠檬酸钙。碳酸钙在酸性环境下吸收更好，对于老年人，碳酸钙与食物一起服用时，由于食物的刺激使胃酸分泌增多，可使钙的吸收效率提高。而柠檬酸钙为有机钙，无需胃酸活化，不必与食物同服。

目前已有研究显示，补钙和维生素D可以预防骨折，可以纠正维生素D缺乏所致的继发性甲状旁腺功能亢进，同时提高骨密度，改善肌力，从而减少跌倒风险[25]。但一项包含了项研究的Meta分析[26]表明，婴儿的血清25-(OH)D水平与骨密度之间并无相关关系，虽然儿童和成人血清25-(OH)D水平与骨密度（BMD）之间呈正比关系，但血清25-(OH)D水平与跌倒并无相关关系。

一项系统评价结果显示，单独补充维生素D或与钙剂合用可以使17%骨质疏松患者的跌倒风险减低[27]。据报道，小剂量维生素D3(～IU/d)对BMD并无影响，而每日IU维生素D3与每日～mg元素钙合用时则可以预防腰椎和股骨颈的骨丢失。有证据显示，即使轻度维生素D的不足对青春期的女性及儿童的骨密度都有不良影响[28,29]。

纠正维生素D缺乏或不足

补充维生素D时，应首选维生素D3，如果不能得到维生素D3时，可用维生素D2代替，因为维生素D2在维持血清25-(OH)D水平的能力约为维生素D3的30%[30,31]。每天口服IU的维生素D3大约可以提高10nmol/L的25-(OH)D的血清水平。维生素D缺乏时，25-(OH)D水平降低，1,25-(OH)2D的合成减少，血钙降低，刺激PTH分泌，PTH刺激1α-羟化酶的活性，转而使1,25-(OH)2D的水平恢复正常甚至偏高，此时如果补充普通维生素D将可提高体内25-(OH)D的水平，使1,25-(OH)2D的合成恢复正常，从而纠正继发性甲状旁腺功能亢进。但如果给予活性维生素D，由于活性维生素D的半衰期较短，使升高的PTH不能得到持续性的抑制，不能很好地纠正继发性甲状旁腺功能亢进；并且，在给予活性维生素D时，活性维生素D的峰值过高，体内的24-羟化酶被诱导，加速25-(OH)D和1,25-(OH)2D的降解，从而使血液循环中的25-(OH)D和内源性的1,25-(OH)2D水平进一步下降，使得血液中1,25-(OH)2D水平的“低谷”加深；活性维生素D升高血磷后使FGF23产生过多，FGF23抑制1α-羟化酶的活性从而减少体内1,25-(OH)2D的生成，使1,25-(OH)2D水平的“低谷”进一步加深；此外，由于循环中的25-(OH)D水平的下降，导致骨骼中参与骨钙的转运及释放的24,25-(OH)2D合成减少[32]；活性维生素D还容易引起高钙血症。由于上述原因，对于维生素D缺乏的患者，活性维生素D不如普通维生素D的效果好，也不如普通维生素D安全。但如果患者有肾脏器质性损害，1α-羟化酶的数量及活性均降低，或在某些其他病理情况下，如FGF23分泌过多、PTH分泌减少或糖皮质激素过多，使1α-羟化酶的活性受到抑制或不能被激活，给予活性维生素D将比补充普通维生素D更加优越，但由于给予活性维生素D时，维生素D的缺乏不仅不能得到纠正，反而会加重，因此，在给予活性维生素D时，建议同时补充普通维生素D，以保证有合成1,25-(OH)2D能力的细胞得到充足的底物。

《美国内分泌协会临床实践指南》提出了对于维生素D缺乏的不同年龄段的患者纠正维生素D缺乏的方法[33]：①0～1岁的婴儿：每日补充IU的维生素D2或D3，或每周给予00IU维生素D2或D3，连续6周，以使血清25-(OH)D水平高于30ng/ml,随后给予每天～IU的维持量；②1～18岁的患儿：每日补充IU维生素D2或D3，或00IU的维生素D2，每周一次，连续6周，以使血清25-(OH)D水平高于30ng/ml,随后给予每天～IU的维持量；③所有成人：每周给予00IU维生素D2或D3，连续8周，或每日0IU的维生素D2或D3，连续60天，以使血清25-(OH)D水平高于30ng/ml,随后给予每天0～IU的维持量；④患有肥胖、吸收不良综合征和服用影响维生素D代谢药物的患者：建议较高的剂量(2～3倍)，至少每日0～0IU维生素D使血清25-(OH)D水平高于30ng/ml,随后每日予以0～0IU维持量。每日给予的方式更能模拟人体自然产生维生素D的方式。无论以何种方式补充维生素D，需定期监测血清25-(OH)D和钙的水平，而并非监测1,25-(OH)2D的水平。

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