范云教授谈实体瘤患者预防SRE新方法,地

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骨骼是晚期实体瘤患者肿瘤播散转移的常见部位，而骨转移后出现的骨相关事件（SRE），会严重影响患者的器官功能和生活质量。双膦酸盐是预防实体瘤骨转移患者SRE的常用治疗方法之一，但其肾脏毒性会影响肾功能不全患者的治疗获益，此外，急性期流感样反应的发生率较高，特别是在新冠疫情期间，给患者和医生的诊疗都带来不便。因此，临床实践中亟需一种能进一步减少SRE发生，并将肾脏毒性和急性期反应降至最低的，治疗实体瘤骨转移患者的方法。地舒单抗是核因子κB受体活化因子配体（RANKL）的全人化单克隆抗体，可特异性结合人RANKL以抑制破骨细胞活性，减少肿瘤引起的骨破坏，是新一代的骨靶向药物。

年一项发表在SupportCareCancer杂志的经典研究，针对研究（年发表，纳入除乳腺癌及前列腺癌外的实体瘤骨转移及多发性骨髓瘤患者）中的实体瘤亚组，对比了地舒单抗和唑来膦酸延缓或预防实体瘤骨转移患者SRE的疗效和安全性。本文通过梳理研究内容，以期为临床实践提供有价值的参考数据及治疗策略。

范云教授

主任医师博士生导师

中国科医院（医院）胸部肿瘤内科主任

中国临床肿瘤学会理事

中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员

浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会候任主任委员

浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员

浙江省医学会肿瘤学分会常委

研究概述1研究方法

患者数据来源于研究，这项多中心随机双盲对照研究，入组的例患者包括实体瘤（不包括乳腺癌和前列腺癌）的成年患者，放射学证据表明至少有一项骨转移（溶骨或成骨），以及多发性骨髓瘤患者。按1：1的比例随机分两组，一组接受每4周一次皮下注射地舒单抗mg，另一组接受每4周一次静脉注射唑来膦酸4mg，同时强烈建议患者每日补充钙剂和维生素D。研究终点包括利用优效性检验比较两组患者首次出现SRE的时间，以及首次和随后出现SRE的时间（多事件分析）；利用需治疗人数（NNT）比较两组治疗方案的相对优势，以排除用药时长不同的影响；使用BPI-SF量表评估疼痛情况，同时评估疼痛对生活质量的影响。研究共纳入实体瘤患者例，本文针对这部分实体瘤亚组的患者，对比了地舒单抗和唑来膦酸的疗效和安全性。

2研究结果

研究的实体瘤亚组中，非小细胞肺癌（NSCLC）为主要肿瘤类型，共（44%）例，其他主要肿瘤类型包括肾细胞癌（例，10%），小细胞肺癌（例，7%），膀胱癌（63例，4%），直肠癌（60，4%）和结肠癌（59例，4%）。

地舒单抗组较唑来膦酸组将首次SRE时间进一步推迟了6个月（中位时间分别为21.4个月和15.4个月，P=0.，图1a），将多次SRE风险降低了15%（次对次，P=0.，图1b）。地舒单抗组与唑来膦酸组相比，治疗1年的NNT（numberneededtotreat）为7.8，这表明治疗1年的情况下，与唑来膦酸相比，地舒单抗每治疗7.8个患者，可额外再减少1次SRE的发生。且地舒单抗对不同类型肿瘤的治疗效果具有一致性。

图1a首次SRE时间Kaplan–Meier分析；b累积平均SRE数Kaplan–Meier分析

另外，地舒单抗组和唑来膦酸组相比，还能进一步延缓疼痛的加重。其中，从基线的无或轻度疼痛（BPI-SF≤4）发展为中重度疼痛（BPI-SF评分4分）的中位时间，地舒单抗组和唑来膦酸组分别为4.7个月和3.7个月（P=0.，图2a）；基线时无严重疼痛（BPI-SF≤8）的患者，出现有临床意义的疼痛加重（BPI-SF得分增加≥2分）的中位时间分别为5.6个月和4.6个月（P=0.，图2b）；对于基线时无或低剂量镇痛剂使用的患者，地舒单抗组使用强阿片类药物的患者数量少于唑来膦酸组，两组在第13、17、21周均有显著差异（P值分别为0.，0.，0.）。

图2疼痛进展时间Kaplan–Meier分析

地舒单抗组骨代谢标志物uNTx水平在第13周时从基线下降的中位百分比为76.6％，而唑来膦酸组为65.1％（P＜0.）。由于唑来膦酸的肾脏毒性，唑来膦酸组有（17.2％）例患者调整了药物剂量，65（8.3％）例患者需要暂停用药以恢复肾功能。两组的总生存率和疾病进展情况无显著差异。

两组患者虽然总体不良事件发生率无显著差异，但在某些不良反应的发生率上存在差异。其中，急性期反应，地舒单抗组和唑来膦酸组发生率分别为7%和15%；肾脏相关的不良事件，地舒单抗组和唑来膦酸组发生率分别为7%和10%；3级或4级低钙血症，地舒单抗组和唑来膦酸组发生率分别为4％和2％，其中多数患者无症状。截止至首次数据分析日期，地舒单抗组和唑来膦酸组分别有6（0.8％）例患者和9（1.1％）例患者出现下颌骨坏死（ONJ），差异无统计学意义（P=0.45）。

专家点评

骨转移是晚期实体瘤最常见的转移之一，也是临床治疗实践的难点和重点。既往已有研究显示，地舒单抗较唑来膦酸可显著降低乳腺癌及前列腺癌骨转移患者骨相关并发症的发生风险（分别降低23%和18%），本研究探索了地舒单抗对比唑来膦酸在除去乳腺癌和前列腺癌的晚期实体瘤骨转移中的疗效和安全性。

关于疗效：结果显示，地舒单抗组对比唑来膦酸组发生骨相关并发症的相对风险降低了15%，骨代谢标志物水平也有显著的降低，与针对乳腺癌及前列腺癌骨转移患者的研究结果接近；地舒单抗组首次发生SRE的中位时间为21.4个月，显著优于唑来膦酸组的15.4个月。此外，结果显示，对不同疼痛程度的患者，地舒单抗与唑来膦酸相比可进一步延缓疼痛加重的时间1~3.4个月，而疼痛的预防对于维持患者的健康状态尤其重要。

关于安全性：本研究基于患者的肌酐清除率进行了唑来膦酸的剂量调整，但唑来膦酸组患者的肾脏毒性相关不良事件发生率仍高于地舒单抗组。晚期实体瘤患者肾脏并发症患病率高，并且常同时接受抗肿瘤或抗生素等具有肾脏毒性的药物，肾脏并发症会限制双膦酸盐的使用；而地舒单抗是大分子蛋白，不经过肾小球滤过，肾功能受损不影响药物的代谢和排泄。此外，地舒单抗组急性期反应较少，患者耐受性更高，结合地舒单抗皮下注射的便利性，大大提高了患者的治疗效率。此外，与既往研究一致，骨靶向药物会导致低钙血症，但通常无临床症状，仅需补充钙剂即可，因此强烈建议所有接受骨靶向治疗的患者，只要无高钙血症，都应每日补充钙剂和维生素D。ONJ的发生率很低，两组无显著差异，发生ONJ的患者多有拔牙，口腔卫生差等病史，用药期间需注意定期口腔护理。

由此可见，对于实体瘤骨转移患者，地舒单抗是更有效且安全的治疗选择，可显著延缓或预防SRE的发生以及疼痛进展，同时避免了静脉给药的不便、肾功能损伤及急性期反应。为晚期实体瘤骨转移的治疗带来新的曙光。其用于预防实体肿瘤骨转移及多发性骨髓瘤引起的骨相关事件的适应症已在国内获批，期待地舒单抗能使更多患者获益。

参考文献

[1]DHenry,etal.Delayingskeletal-relatedeventsinarandomizedphase3studyofdenosumabversuszoledronicacidinpatientswithadvancedcancer:ananalysisofdatafrompatientswithsolidtumors.SupportCareCancer.Mar;22(3):-87.

[2]StopeckAT,etal.Denosumab