Frontiers子刊基因解码30高钙

导语：最近，一项关于高钙血症遗传基础的研究为临床理解这一复杂疾病提供了新视角。通过大规模队列研究，揭示了高钙血症与特定遗传变异之间的关联，为未来的诊断和治疗策略指明了方向，具有重要的临床和科研价值。本文详细解读了这项研究成果，以期为临床高钙血症的管理提供新的思路。

高钙血症是一种临床常见但病因复杂的电解质紊乱疾病，致病因素多样，如甲状旁腺功能亢进、恶性肿瘤、维生素D过量等。近年来，随着遗传学研究的深入，遗传性因素在高钙血症的发病机制中的重要性日益凸显。尽管已有研究揭示了一些遗传变异与高钙血症的关联，但对于特定遗传变异如何通过影响钙代谢相关基因的表达和功能导致高钙血症的详细机制，以及这些遗传变异在高钙血症患者中的分布特性和临床意义，目前仍然缺乏全面深入的理解。

年3月，《FrontiersinEndocrinology》杂志发表了一篇题为《GeneticprofileofalargeSpanishcohortwithhypercalcemia》的研究，通过对西班牙大型高钙血症患者队列进行的全基因组测序，系统地分析了高钙血症患者中的遗传变异情况，不仅揭示了一些新的高钙血症相关遗传变异，还对已知的遗传变异在不同类型高钙血症患者中的分布特性进行了详细的描述，为临床理解高钙血症的遗传基础打开了新的视角。

研究方法

本研究是一项针对79名高钙血症患者的下一代测序（NGS）分析，旨在探索与高钙血症相关的基因变异。研究团队从79个不同不相关家族中选取了患者，他们因临床诊断为家族性低钙尿高钙血症而被纳入研究。研究中，除了排除原发性甲状旁腺功能亢进的患者外，还包括了新生儿或家族性高钙血症的患者。通过设计的靶向基因面板，研究者们对55个与钙代谢调节相关的基因进行了深入分析。

研究结果

致病性变异的发现

结果显示，在79名高钙血症患者中，24名患者（30%）的基因组携带至少一个与高钙血症相关的致病性或可能致病性变异。其中，研究团队发现15个致病性变异、9个可能致病性变异，以及12个临床意义不明的变异。尤为重要的是，研究揭示了11个新的、此前未被描述的变异，这些新发现为理解高钙血症的遗传背景提供了宝贵的信息。

家族性低钙尿高钙血症的遗传学确诊

在受试患者中，17名患者的家族性低钙尿高钙血症（FHH）得到了基因层面的确诊。这些患者中，有的携带了CASR基因的致病性或可能致病性变异，有的则是AP2S1基因的变异。例如，CASR基因中的一个特定变异（c.CT;p.Arg*）在一名患者（CA）中被发现，该患者的父亲也有同样的变异和高钙血症。此外，一名患者（CA）携带的CASR基因变异（c._delGTG;p.(Valdel)）根据ACMG（美国医学遗传学和基因组学学会）标准被分类为可能致病性。

新生儿甲状旁腺功能亢进与婴儿高钙血症的遗传学特征

研究人员还确诊了一名新生儿甲状旁腺功能亢进的患者，该患者携带CASR基因的纯合致病性变异（c.CA;p.(His41Asn)），其父母均为该变异的杂合子携带者，并且均有高钙血症。此外，一名患者（CA）被诊断为婴儿高钙血症，该患者携带CYP24A1基因的两个复合杂合致病性变异（c.[TC];[CT]/p.[LeuPro];[ArgTrp]），其父亲和母亲均为无症状的变异携带者。

其他相关基因变异的发现

除了上述基因外，研究还发现了与原发性甲状旁腺功能亢进（如GCM2基因中的c.CT;p.Arg47Cys变异）、肾磷酸盐吸收不良（如SLC34A1基因中的c.TA;p.ValGlu变异）以及维生素D代谢障碍（如CYP24A1基因中的c.CT;p.ArgTrp变异）等相关基因的变异。这些发现扩展了我们对高钙血症相关基因的认识，并为这些疾病的遗传学研究提供了新的线索。

总结

本研究对高钙血症遗传背景进行了全面分析，并发现了新的基因变异位点。这项研究不仅提高了我们对高钙血症遗传异质性的认识，而且为未来的遗传咨询和家族筛查提供了科学依据。随着遗传学技术的不断进步，我们有望能够更精确地识别病因，并为患者提供更为个性化的治疗方案。这项研究是向这一目标迈出的重要一步，为内分泌学领域带来了新的启示和希望。

参考文献：García-Casta?oA,MadariagaL,Gómez-CondeS,etal.GeneticprofileofalargeSpanishcohortwithhypercalcemia[J].FrontEndocrinol(Lausanne).,15:.doi:10./fendo...

编辑：连翘

二审：清扬

三审：碧泉

排版：半夏