Richter综合征的临床特征和治疗
2017-8-13 来源：不详 浏览次数：次Richter综合征(Richtersyndrome，RS)年，MauriceRichter首次提出RS的概念。经典的RS是指慢性淋巴细胞白血病(chroniclymphocyticleukemia，CLL)的患者发生侵袭性淋巴瘤，主要包括弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuselargeB—celllymphoma，DLBCL)及霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphoma，HL)2种变异型，其中又以前者占绝大多数。其他血液肿瘤如毛细胞白血病、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病等亦有报道。广义的RS也包括其他低级别的
B淋巴细胞增殖性疾病转化成侵袭性淋巴瘤。例如，11％一30％的滤泡淋巴瘤可能转化为DLBCL，而淋巴浆细胞淋巴瘤和脾边缘区淋巴瘤的转化率分
别为13％和11％。
临床特征和诊断
1％-11％的CLL发生RS，导致如此大差异的原因是患者群体、随访时间长、临床怀疑或活检证实诊断等不同所致。RS转化可发生于CLL病程中的任何时期，从确诊CLL到发展为RS的中位时间为1.8-5年。DLBCL发生较早，年发生率0.5％，CLL诊断到发生DLBCL的中位时间2年，可见于未治患者；HL则发生较晚，年发生率0.05％，CLL诊断至发生HL的中位时间6年，且主要见于经治患者。典型表现：体重明显下降、无明确感染，状态下的高热、进行性或不对称的局部淋巴结肿大、乳酸脱氢酶(LDH)显著上升、高钙血症、PET／CT显示有18F—FDG异常高摄取的淋巴结和／或结外肿块。RS诊断依靠病理组织学证，金标准是对可疑病灶进行切除活检，考虑到转化可能只出现在某些淋巴结或结外部位，活检部位常推荐针对那些肿大最显著或最迅速的病灶及PET／CT显示SUVmax最高的部位。不推荐细针穿刺，因可能漏掉病变部位(假阴性)或穿刺到增大的增殖中心而误诊为RS转化(假阳性)。Bruzzi等将SUVmax的临界值设为5，SUVmax5作为可疑病灶，发现PET／CT的阳性预测值为53％，阴性预测值为97％，后者有助于Rs的排除诊断，即对于PET／CT阴性的患者，仅3％的患者可能RS，不建议活检(特别是对于那些难以活检的部位)；而SUVmax5的患者中只有一半是RS，其他可能为感染、实体瘤转移等，可见PET／CT无法取代组织活检来诊断Rs。RS诊断一旦成立，应进一步完善骨髓常规及活检术以明确疾病分期。尽管指南未明确规定选择单侧还是双侧骨髓活检，但鉴于淋巴瘤骨髓累及时常呈现不均一特点，推荐双侧活检。此外，如先在骨髓活检样本或外周血中见到大淋巴细胞(最大直径红细胞直径的2倍)，可能预示着“CLL加速期”(介于CLL和Richter转化的中间阶段)，此时建议PET／CT。RS需与进展CLL和耐药CLL等鉴别。
通过分析IGHV—D-J基因重排可以判断RS与原有CLL克隆的关系，可以将Rs分成与CLL克隆相关或无关2种亚型，前者代表真正的转化，而后者则为非继发淋巴瘤。80％的DLBCL为克隆相关，而仅有40％一50％的HL与CLL克隆相关。通常，克隆相关RS总生存仅为短短数月，而克隆无关RS则与非继发淋巴瘤相近，2组在生物学特征也有差异，前者通常是在CLL向RS发生临床一病理转化时获得新的分子异常，而这些异常一般不出现于与CLL克隆无关的RS患者
Richter转化的机制／危险因素
临床和生物学因素：晚Rai分期(Ⅲ／Ⅳ)、淋巴结直径3em是Richter转化的高危临床因素。IGHV无突变(同源性98％)的CLL患者发生Richter转化的风险是IGHV突变者的4倍。
遗传学因素：RS的基因组复杂性介于CLL与DLBCL之间。目前暂未发现单个或多个基因异常或细胞通路异常能解释CLL发生RS转化，但是部分RS患者的确可以见到某些基因突变出现的频率较高。这些突变可能会刺激CLL细胞增生，并且通过获得新的基因异常继而向RS转化。如TP53失活、MYC活化、CDKN2A缺失导致的细胞周期失调是CLL发生组织学转化的最常见机制(约占50％)，且影响RS患者预后。早期获得+12号染色体，继而发生NOTCH1突变，被认为是第二大机制，约占1／3RS患者。
治疗因素：既往接受针对CLL的治疗方案(比如嘌呤类似物，尤其是氟达拉滨和克拉曲滨）。氟达拉滨是CLL治疗的主要药物，同时亦有致癌作用。美国梅奥诊所的一项大样本研究发现未接受治疗的患者发生转化的概率为每年0．5％，而接受相关治疗的患者转化概率则增加为每年1％。特别是接受烷化剂(可诱导DNA损害)与嘌呤类似物(可损害DNA修复过程)联合治疗的患者RS风险增加了3倍(优势比=3．26，P=0．)，但是只接受了两类药物之一患者的RS风险并未提高。
4.EBV与RR转化：EBV是嗜B淋巴细胞的疱疹病毒，与若干B细胞淋巴瘤有关。在体外，它能将B淋巴细胞转化成永久淋巴母细胞。部分研究者认为EBV感染是RS发病机制的潜在原因之一。然而，绝大多数CLL转化成DLBCL患者的肿瘤细胞并未携带EBV，因此，不支持此观点。
治疗
一线治疗RS具有典型的化疗耐药性，预后差，这可能是其获得性的基因组异常所致。经典的与CLL克隆相关的RS，最常用的一线治疗是以利妥昔单抗(R)为基础的免疫化学治疗，如R-CHOP方案，但疗效并不满意。MDACC采用更强的
OFAR(奥沙利铂、氟达拉滨、阿糖胞苷、利妥昔单抗)，总体缓解率(ORR)为38．7％，完全缓解率(CR)仅6．5％。因此，常规治疗难于改变CLL克隆相关RS的不良预后。结外受累在RS并不罕见，但中枢神经系统受累仅见个案报道，此类患者推荐效仿非继发DLBCL进行中枢预防(腰穿及鞘内注射化疗药物)。新药以及使用新型单克隆抗体(如：ofatumumab、BTK抑制剂)已用于RS治疗，疗效数据暂不充分。巩固治疗以利妥昔单抗为基础的多药联合免疫化疗可使Rs患者获得PR或CR，但缓解短暂，中位生存时间一般不超过12个月。因此，有学者提出自体或异基因造血干细胞移植固治疗以进一步提高疗效。但RS常见于老年患者，合并症多、体能状态差，移植尤其是alloSCT只适用于部分患者。复发／难治RS治疗：对于复发／难治RS尚无标准疗法，通常采用复发／难治非霍奇金淋巴瘤的相同治疗策略。可尝试一些新药，比如示PD1抑制剂pembrolizumab和BTK抑制剂ibrutinib等。
总结
推荐对于与CLL克隆无关的RS患者采用标准R-CHOP治疗，若获得CR则不进行移植，而是定期复查监测；如未达CR则采用R-ICE或R-DHAP作为挽救方案并序贯异基因造血干细胞移植。此类与CLL克隆无关的RS若是由对嘌呤类似
物耐药的复发难治CLL或有TP53异常的CLL发展而来，则可考虑alloSCT。对于与CLL克隆相关的RS患者首选临床试验，若无合适的临床试验，则选
择R-CHOP作为初始治疗方案，序贯移植作为巩固治疗。如果患者此前接受过蒽环类药物治疗，那么考虑选择铂类药物为基础的诱导方案如R-PFA、R-
DHAP来替代R-CHOP。年龄、全身一般状况、合并症、对化疗的敏感性决定患者是否适合移植。如有合适的供者且年龄、体能状态允许，则优选异基因造
血干细胞移植。如未能诱导缓解，则推荐参加新药的临床试验以及／或对症支持治疗。
大医二院肿瘤内科淋巴瘤亚专科主任，主任医师、教授，硕士研究生导师，中国生物工程学会肿瘤分子靶向治疗分会委员，中国老年学会血液淋巴瘤专业委员会执行委员，辽宁省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员，辽宁省抗癌协会化疗专业委员会委员。美国临床肿瘤学会会员（ASCO），中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）会员。中华临床医师杂志特约编辑；UpToDates审稿专家；中国肿瘤临床年鉴特约编委。从事肿瘤内科工作20余年，掌握了常见肿瘤的诊治原则，能较好地处理各种肿瘤的疑难杂症。研究方向：淋巴瘤及头颈部肿瘤的内科治疗、肿瘤分子靶向治疗、免疫治疗。年于中医院淋巴瘤病房进修，年在美国MDAnderson癌症研究中心进修，曾主持自然科学基金课题1项，省教育厅课题1项，市科委课题3项，市新技术2项，发表论文30余篇。赞赏
